دوره 35، شماره 1 - ( 1-1403 )
جلد 35 شماره 1 صفحات 18-10 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Research code: 10898
Ethics code: IR.UMSU.REC.1400.241
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Jahangiri A, Estedadi M, Barghi L. IN VITRO BIOEQUIVALENCE STUDY OF THREE GENERIC BRANDS OF ACYCLOVIR 400 MG TABLETS IN IRAN MARKET. Studies in Medical Sciences 2024; 35 (1) :10-18
URL: http://umj.umsu.ac.ir/article-1-6012-fa.html
URL: http://umj.umsu.ac.ir/article-1-6012-fa.html
جهانگیری آذین، استعدادی مهدیه، برقی لیلا. مطالعه هم‌ارزی زیستی برون تن سه برند ژنریک آسیکلوویر 400 میلی‌گرمی موجود در بازار دارویی ایران. مجله مطالعات علوم پزشکی. 1403; 35 (1) :10-18
استادیار، گروه فارماسیوتیکس، دانشکده داروسازی، دانشگاه علوم پزشکی ارومیه، ارومیه، ایران (نویسنده مسئول) ، leila.barghi@gmail.com
متن کامل [PDF 486 kb]
(1095 دریافت)
| چکیده (HTML) (1954 مشاهده)
.JPG)
در معادله 3، n تعداد نقاط زمان‌های نمونه‌گیری، Rt میانگین درصد انحلال فراورده رفرانس در زمان t، Tt میانگین درصد انحلال فراورده تست در همان زمان است (6).
یافته‌ها
آزمون سنجش ماده مؤثره:
نتایج آزمون سنجش ماده مؤثره که بر روی سه برند ایرانی و برند مرجع انجام‌گرفته در جدول 1 آورده شده است.
جدول (2): نتایج آزمون تغییرات وزنی برند A،B,C و Lovir
جدول (3): نتایج شاخص مقبولیت سه برند مختلف ایرانی و برند مرجع lovir
نتایج آزمون انحلال بر روی سه برند مختلف ایرانی و برند مرجع lover:
پروفایل انحلال سه برند ژنریک و برند مرجع در شکل 1 و نتایج محاسبه فاکتور تفاوت و تشابه در جدول 7 آورده شده است.
.JPG)
متن کامل: (241 مشاهده)
مقدمه
واحد تحقیق و توسعه شرکت‌های بزرگ داروسازی، بودجه‌های هنگفتی جهت توسعه و تولید داروهای جدید اختصاص می‌دهند و علیرغم سرمایه گزاری عظیمی که در این حوزه انجام می‌دهند به‌ندرت این تحقیقات منجر به تولید یک محصول جدید می‌شود. بسیاری از داروهایی که در مرحله تحقیق و توسعه می‌باشند به علت اثربخشی کم یا عوارض جانبی جدی درنهایت نمی‌توانند وارد بازار دارویی شوند. در حالیکه محصولات ژنریک تولیدشده توسط شرکت‌های دارویی ازنظر تجاری موفق بوده و نیازی به هزینه‌های تحقیق و توسعه ندارند. به عبارتی داروهای جدیدی که ساخته می‌شوند، دارای حق انحصاری (patent) هستند؛ در اغلب موارد حقوق انحصاری این داروهای جدید برای چندین سال حفظ می‌شود. در طی این مدت شرکت دیگری نمی‌تواند داروی دارای حق انحصاری را تولید و عرضه نماید. هنگامی‌که دوره حق انحصاری دارویی به اتمام می‌رسد، سایر شرکت‌ها می‌توانند پس از تصویب سازمان غذا و دارو شروع به ارائه شکل ژنریک این دارو نمایند (1،2).
درواقع محصولات دارویی ژنریک کپی‌هایی از داروهای ثبت شده هستند. هدف نهایی تولید داروهای ژنریک افزایش دسترسی جهانی، کاهش هزینه‌های دارو و جلوگیری از کمبود دارو و اختلال در عرضه است. به‌ویژه، در دسترس بودن داروهای ژنریک با قیمت پایین برای افزایش دسترسی اقتصادی به درمان دارویی در کشورهای با درآمد کم و متوسط مهم است (3). سازندگان داروهای ژنریک می‌توانند این داروها را با قیمت کمتری عرضه کنند، زیرا متحمل هزینه‌های بالای پژوهش، ساخت دارو، تحقیقات بعدی و بازاریابی محصول نشده‌اند. اما داروی برند اصلی برای موارد ذکرشده و سایر موارد مانند ثبت پتنت سرمایه‌گذاری کرده و به همین دلیل، اجازه پیدا می‌کند دارو را با قیمت بالاتری عرضه نماید (1-2). بنابراین هدف از معرفی محصولات دارویی ژنریک از منابع مختلف تولیدی کاهش هزینه‌های کلی مراقبت‌های بهداشتی است (4). سازمان بهداشت جهانی (WHO) نیز باهدف کاهش هزینه داروها، از استفاده محصولات دارویی ژنریک به‌ویژه برای گروه‌های زیرخط فقر کشورهای درحال‌توسعه حمایت می‌کند (5). جهت جایگزینی یک داروی برند مرجع با داروی برند ژنریک انجام مطالعات هم‌ارزی زیستی ضروری است. محصولات دارویی مرجع توسط سازمان غذا و دارو (FAD) به‌عنوان Reference Listed Drug (RLD) در کتاب نارنجی (orange book) ذکر شده‌اند. کتاب نارنجی یک نشریه مهم است که به‌عنوان مرجع استاندارد طلایی برای جایگزینی داروهای ژنریک عمل می‌کند. طبق دستورالعمل سازمان غذا و دارو، محصولاتی ازنظر درمانی معادل ارزیابی می‌شوند، که اثر بالینی یکسانی داشته باشند (2, 5-8).
دو محصول دارویی زمانی هم‌ارز زیستی در نظر گرفته می‌شوند که فاکتورهای فراهمی زیستی آن‌ها مشابه بوده درنتیجه اثرات درمانی یکسانی را نشان دهند. مطالعات هم‌ارزی زیستی، تضمین می‌کنند که دوز، قدرت، ایمنی، راه تجویز، کیفیت، عملکرد و کاربرد درمانی دو برند موردمطالعه بر اساس ارزیابی علمی معادل هستند و بنابراین در صورت جایگزینی با یکدیگر، تأثیر یکسانی خواهند داشت (2, 9-10). مطالعات هم‌ارزی زیستی به دو طریق in vitro (برون تن) و in-vivo (درون‌تن) قابل انجام است. مطالعات هم‌ارزی زیستی درون‌تن معمولاً در داوطلبین سالم بزرگ‌سال با اندازه‌گیری سرعت و مقدار جذب دارو در جریان خون پس از تجویز دارو انجام می‌شود و اطلاعات بسیار قابل‌اعتمادی را ارائه می‌دهد. مطالعه هم‌ارزی زیستی برون تن از طریق تست‌های فیزیکوشیمیایی قابل انجام است (6, 11). طبق فارماکوپه ایالات‌متحده، تست‌های آزمایشگاهی ضروری برای هم‌ارزی زیستی برون تن شامل سنجش ماده مؤثره دارویی، یکنواختی محتوا و مطالعات انحلال می‌باشند (9). مطالعات فارماکوکینتیک انسانی داخل بدن اغلب به‌عنوان "استاندارد طلایی" برای ارزیابی هم‌ارزی زیستی اشکال دارویی خوراکی جامد سریع الرهش رهش عمل می‌کند. اما با توجه به ملاحظات اخلاقی و اصل "هیچ آزمایش غیرضروری انسانی نباید انجام شود"استفاده از مطالعات درون‌تن در سال‌های اخیر موردتوجه قرار گرفته است (12).
در سال‌های اخیر، اعطای معافیت برای مطالعات هم‌ارزی زیستی درون‌تن برای برخی محصولات دارویی، بسیار موردتوجه قرار گرفته است (10). معافیت زیستی (Biowaiver) به این معنی است که در موارد خاص و با رعایت شرایطی امکان جایگزینی آزمون‌های انحلال مقایسه‌ای به‌جای انجام تست درون‌تن وجود دارد که در صورت مهیا بودن این شرایط لزومی به انجام تست‌های درون‌تن نیست. چنین معافیت‌های زیستی، استفاده از داروهای ژنریک با کیفیت خوب را با هزینه کمتر تضمین می‌کنند. برای اشکال دارویی خوراکی جامد سریع الرهش که جز کلاس یک تقسیم‌بندی بیوفارماسیوتیکال داروها (محلولیت بالا و نفوذپذیری بالا) می‌باشند و همچنین برخی از داروهای کلاس سه تقسیم‌بندی بیوفارماسیوتیکال (محلولیت بالا و نفوذپذیری کم) می‌توان از مطالعات هم‌ارزی زیستی درون‌تن چشم‌پوشی کرد (13).
فرآیند جذب دارو از اشکال دارویی جامد به آزاد شدن ماده دارویی از محصول دارویی، حل شدن دارو در و نفوذپذیری آن در سراسر دستگاه گوارش بستگی دارد. ازاین‌رو، آزمایش‌های انحلال و مطالعات پروفایل انحلال برای ایجاد هم‌ارزی زیستی اشکال دارویی خوراکی جامد بسیار مهم هستند. با استفاده از سیستم تقسیم‌بندی بیوفارماسیوتیکال می‌توان داروهایی که محصولات آن داروها ممکن است برای معافیت زیستی مطالعات هم‌ارزی زیستی درون‌تن واجد شرایط باشند را مشخص کرد. آسیکلوویر جز داروهای کلاس سه تقسیم‌بندی بیوفارماسیوتیکال (محلولیت بالا و نفوذپذیری کم) قرار می‌گیرد (14). بنابراین می‌توان با چشم‌پوشی از مطالعات هم‌ارزی زیستی درون‌تن، از مطالعات هم‌ارزی زیستی برون تن با بررسی و مقایسه پروفایل‌های انحلال استفاده کرد (15). بنابراین هدف از مطالعه حاضر بررسی هم‌ارزی زیستی برون تن بر روی سه برند ژنریک اسیکلوویر 400 میلی‌گرم موجود در بازار دارویی ایران است که در این مطالعه به‌عنوان برند مرجع از Lovir استفاده شده است.
مواد و روش کار
جهت انجام این پژوهش سه برند ژنریک ایرانی از قرص آسیکلوویر 400 میلی‌گرمی و قرص 400 میلی‌گرمی برند مرجع Lovir از شرکت Sunpharma خریداری شد. همچنین پودر آسیکلوویر خالص از شرکت تماد و اسیدکلریدریک از شرکت مرک تهیه شد.
آزمون سنجش ماده مؤثره:
آزمون سنجش ماده مؤثره بر روی سه برند مختلف ایرانی و برند مرجع lovir انجام شد. بدین ترتیب که 10 قرص از یک برند وزن و سپس پودر شد. از پودر به‌دست‌آمده معادل 10 میلی‌گرم آسیکلوویر را وزن کرده و با آب مقطر به حجم 100 میلی‌لیتر رسانده و به مدت 30 دقیقه بر روی همزن مغناطیسی و 30 دقیقه در سونیکاتور قرار داده شد. سپس محلول ایجادشده را فیلتر کرده و بعد از رقیق‌سازی توسط دستگاه اسپکتوفتومتر UV مقدار و با استفاده از نمودار کالیبراسیون به‌دست‌آمده در محیط آب مقطر غلظت‌های مربوطه محاسبه و مقدار داروی موجود در قرص‌ها محاسبه شد. مراحل فوق برای هر برند سه بار تکرار شد (16).
آزمون تغییرات وزنی و محاسبه شاخص مقبولیت:
بررسی یکنواختی توزیع ماده مؤثره در اشکال دارویی با دو روش آزمون یکنواختی محتوا و تغییرات وزنی قابل انجام است. اگر قرص‌های بدون روکش یا روکش‌دار حاوی 25 میلی‌گرم یا بیشتر ماده‌ی مؤثره دارویی باشند یا 25درصد یا بیشتر از وزن هر قرص را ماده مؤثره تشکیل دهد، می‌توان به‌جای آزمون یکنواختی محتوا از آزمون تغییرات وزنی استفاده کرد. بنابراین با توجه به مقدار بالای ماده مؤثره (400 میلی‌گرم) در هر یک از قرص‌ها در مطالعه حاضر، از روش تغییرات وزنی استفاده شده است (9). جهت انجام آزمون تغییرات وزنی، 10 قرص از هر سه برند را به‌صورت تصادفی انتخاب کرده و جداگانه وزن کردیم و با استفاده از نتایج حاصل از تست سنجش ماده مؤثره، میزان ماده مؤثره هر قرص و درصد آن محاسبه شد. برای محاسبه شاخص مقبولیت از معادله 1 استفاده شد. میزان شاخص مقبولیت برای 10 قرص محاسبه شد که باید برابر یا کمتر از 15 باشد در غیر این صورت مرحله‌ی دوم انجام می‌شود بدین ترتیب که 20 قرص دیگر انتخاب‌شده و شاخص مقبولیت کل برای 30 قرص محاسبه می‌شود. شاخص مقبولیت نهایی برای 30 نمونه باید برابر یا کمتر از 15 باشد و میزان ماده مؤثره در هیچ‌یک از نمونه‌ها نباید کمتر از M0.75 و بیشتر از M1.25 باشد.
واحد تحقیق و توسعه شرکت‌های بزرگ داروسازی، بودجه‌های هنگفتی جهت توسعه و تولید داروهای جدید اختصاص می‌دهند و علیرغم سرمایه گزاری عظیمی که در این حوزه انجام می‌دهند به‌ندرت این تحقیقات منجر به تولید یک محصول جدید می‌شود. بسیاری از داروهایی که در مرحله تحقیق و توسعه می‌باشند به علت اثربخشی کم یا عوارض جانبی جدی درنهایت نمی‌توانند وارد بازار دارویی شوند. در حالیکه محصولات ژنریک تولیدشده توسط شرکت‌های دارویی ازنظر تجاری موفق بوده و نیازی به هزینه‌های تحقیق و توسعه ندارند. به عبارتی داروهای جدیدی که ساخته می‌شوند، دارای حق انحصاری (patent) هستند؛ در اغلب موارد حقوق انحصاری این داروهای جدید برای چندین سال حفظ می‌شود. در طی این مدت شرکت دیگری نمی‌تواند داروی دارای حق انحصاری را تولید و عرضه نماید. هنگامی‌که دوره حق انحصاری دارویی به اتمام می‌رسد، سایر شرکت‌ها می‌توانند پس از تصویب سازمان غذا و دارو شروع به ارائه شکل ژنریک این دارو نمایند (1،2).
درواقع محصولات دارویی ژنریک کپی‌هایی از داروهای ثبت شده هستند. هدف نهایی تولید داروهای ژنریک افزایش دسترسی جهانی، کاهش هزینه‌های دارو و جلوگیری از کمبود دارو و اختلال در عرضه است. به‌ویژه، در دسترس بودن داروهای ژنریک با قیمت پایین برای افزایش دسترسی اقتصادی به درمان دارویی در کشورهای با درآمد کم و متوسط مهم است (3). سازندگان داروهای ژنریک می‌توانند این داروها را با قیمت کمتری عرضه کنند، زیرا متحمل هزینه‌های بالای پژوهش، ساخت دارو، تحقیقات بعدی و بازاریابی محصول نشده‌اند. اما داروی برند اصلی برای موارد ذکرشده و سایر موارد مانند ثبت پتنت سرمایه‌گذاری کرده و به همین دلیل، اجازه پیدا می‌کند دارو را با قیمت بالاتری عرضه نماید (1-2). بنابراین هدف از معرفی محصولات دارویی ژنریک از منابع مختلف تولیدی کاهش هزینه‌های کلی مراقبت‌های بهداشتی است (4). سازمان بهداشت جهانی (WHO) نیز باهدف کاهش هزینه داروها، از استفاده محصولات دارویی ژنریک به‌ویژه برای گروه‌های زیرخط فقر کشورهای درحال‌توسعه حمایت می‌کند (5). جهت جایگزینی یک داروی برند مرجع با داروی برند ژنریک انجام مطالعات هم‌ارزی زیستی ضروری است. محصولات دارویی مرجع توسط سازمان غذا و دارو (FAD) به‌عنوان Reference Listed Drug (RLD) در کتاب نارنجی (orange book) ذکر شده‌اند. کتاب نارنجی یک نشریه مهم است که به‌عنوان مرجع استاندارد طلایی برای جایگزینی داروهای ژنریک عمل می‌کند. طبق دستورالعمل سازمان غذا و دارو، محصولاتی ازنظر درمانی معادل ارزیابی می‌شوند، که اثر بالینی یکسانی داشته باشند (2, 5-8).
دو محصول دارویی زمانی هم‌ارز زیستی در نظر گرفته می‌شوند که فاکتورهای فراهمی زیستی آن‌ها مشابه بوده درنتیجه اثرات درمانی یکسانی را نشان دهند. مطالعات هم‌ارزی زیستی، تضمین می‌کنند که دوز، قدرت، ایمنی، راه تجویز، کیفیت، عملکرد و کاربرد درمانی دو برند موردمطالعه بر اساس ارزیابی علمی معادل هستند و بنابراین در صورت جایگزینی با یکدیگر، تأثیر یکسانی خواهند داشت (2, 9-10). مطالعات هم‌ارزی زیستی به دو طریق in vitro (برون تن) و in-vivo (درون‌تن) قابل انجام است. مطالعات هم‌ارزی زیستی درون‌تن معمولاً در داوطلبین سالم بزرگ‌سال با اندازه‌گیری سرعت و مقدار جذب دارو در جریان خون پس از تجویز دارو انجام می‌شود و اطلاعات بسیار قابل‌اعتمادی را ارائه می‌دهد. مطالعه هم‌ارزی زیستی برون تن از طریق تست‌های فیزیکوشیمیایی قابل انجام است (6, 11). طبق فارماکوپه ایالات‌متحده، تست‌های آزمایشگاهی ضروری برای هم‌ارزی زیستی برون تن شامل سنجش ماده مؤثره دارویی، یکنواختی محتوا و مطالعات انحلال می‌باشند (9). مطالعات فارماکوکینتیک انسانی داخل بدن اغلب به‌عنوان "استاندارد طلایی" برای ارزیابی هم‌ارزی زیستی اشکال دارویی خوراکی جامد سریع الرهش رهش عمل می‌کند. اما با توجه به ملاحظات اخلاقی و اصل "هیچ آزمایش غیرضروری انسانی نباید انجام شود"استفاده از مطالعات درون‌تن در سال‌های اخیر موردتوجه قرار گرفته است (12).
در سال‌های اخیر، اعطای معافیت برای مطالعات هم‌ارزی زیستی درون‌تن برای برخی محصولات دارویی، بسیار موردتوجه قرار گرفته است (10). معافیت زیستی (Biowaiver) به این معنی است که در موارد خاص و با رعایت شرایطی امکان جایگزینی آزمون‌های انحلال مقایسه‌ای به‌جای انجام تست درون‌تن وجود دارد که در صورت مهیا بودن این شرایط لزومی به انجام تست‌های درون‌تن نیست. چنین معافیت‌های زیستی، استفاده از داروهای ژنریک با کیفیت خوب را با هزینه کمتر تضمین می‌کنند. برای اشکال دارویی خوراکی جامد سریع الرهش که جز کلاس یک تقسیم‌بندی بیوفارماسیوتیکال داروها (محلولیت بالا و نفوذپذیری بالا) می‌باشند و همچنین برخی از داروهای کلاس سه تقسیم‌بندی بیوفارماسیوتیکال (محلولیت بالا و نفوذپذیری کم) می‌توان از مطالعات هم‌ارزی زیستی درون‌تن چشم‌پوشی کرد (13).
فرآیند جذب دارو از اشکال دارویی جامد به آزاد شدن ماده دارویی از محصول دارویی، حل شدن دارو در و نفوذپذیری آن در سراسر دستگاه گوارش بستگی دارد. ازاین‌رو، آزمایش‌های انحلال و مطالعات پروفایل انحلال برای ایجاد هم‌ارزی زیستی اشکال دارویی خوراکی جامد بسیار مهم هستند. با استفاده از سیستم تقسیم‌بندی بیوفارماسیوتیکال می‌توان داروهایی که محصولات آن داروها ممکن است برای معافیت زیستی مطالعات هم‌ارزی زیستی درون‌تن واجد شرایط باشند را مشخص کرد. آسیکلوویر جز داروهای کلاس سه تقسیم‌بندی بیوفارماسیوتیکال (محلولیت بالا و نفوذپذیری کم) قرار می‌گیرد (14). بنابراین می‌توان با چشم‌پوشی از مطالعات هم‌ارزی زیستی درون‌تن، از مطالعات هم‌ارزی زیستی برون تن با بررسی و مقایسه پروفایل‌های انحلال استفاده کرد (15). بنابراین هدف از مطالعه حاضر بررسی هم‌ارزی زیستی برون تن بر روی سه برند ژنریک اسیکلوویر 400 میلی‌گرم موجود در بازار دارویی ایران است که در این مطالعه به‌عنوان برند مرجع از Lovir استفاده شده است.
مواد و روش کار
جهت انجام این پژوهش سه برند ژنریک ایرانی از قرص آسیکلوویر 400 میلی‌گرمی و قرص 400 میلی‌گرمی برند مرجع Lovir از شرکت Sunpharma خریداری شد. همچنین پودر آسیکلوویر خالص از شرکت تماد و اسیدکلریدریک از شرکت مرک تهیه شد.
آزمون سنجش ماده مؤثره:
آزمون سنجش ماده مؤثره بر روی سه برند مختلف ایرانی و برند مرجع lovir انجام شد. بدین ترتیب که 10 قرص از یک برند وزن و سپس پودر شد. از پودر به‌دست‌آمده معادل 10 میلی‌گرم آسیکلوویر را وزن کرده و با آب مقطر به حجم 100 میلی‌لیتر رسانده و به مدت 30 دقیقه بر روی همزن مغناطیسی و 30 دقیقه در سونیکاتور قرار داده شد. سپس محلول ایجادشده را فیلتر کرده و بعد از رقیق‌سازی توسط دستگاه اسپکتوفتومتر UV مقدار و با استفاده از نمودار کالیبراسیون به‌دست‌آمده در محیط آب مقطر غلظت‌های مربوطه محاسبه و مقدار داروی موجود در قرص‌ها محاسبه شد. مراحل فوق برای هر برند سه بار تکرار شد (16).
آزمون تغییرات وزنی و محاسبه شاخص مقبولیت:
بررسی یکنواختی توزیع ماده مؤثره در اشکال دارویی با دو روش آزمون یکنواختی محتوا و تغییرات وزنی قابل انجام است. اگر قرص‌های بدون روکش یا روکش‌دار حاوی 25 میلی‌گرم یا بیشتر ماده‌ی مؤثره دارویی باشند یا 25درصد یا بیشتر از وزن هر قرص را ماده مؤثره تشکیل دهد، می‌توان به‌جای آزمون یکنواختی محتوا از آزمون تغییرات وزنی استفاده کرد. بنابراین با توجه به مقدار بالای ماده مؤثره (400 میلی‌گرم) در هر یک از قرص‌ها در مطالعه حاضر، از روش تغییرات وزنی استفاده شده است (9). جهت انجام آزمون تغییرات وزنی، 10 قرص از هر سه برند را به‌صورت تصادفی انتخاب کرده و جداگانه وزن کردیم و با استفاده از نتایج حاصل از تست سنجش ماده مؤثره، میزان ماده مؤثره هر قرص و درصد آن محاسبه شد. برای محاسبه شاخص مقبولیت از معادله 1 استفاده شد. میزان شاخص مقبولیت برای 10 قرص محاسبه شد که باید برابر یا کمتر از 15 باشد در غیر این صورت مرحله‌ی دوم انجام می‌شود بدین ترتیب که 20 قرص دیگر انتخاب‌شده و شاخص مقبولیت کل برای 30 قرص محاسبه می‌شود. شاخص مقبولیت نهایی برای 30 نمونه باید برابر یا کمتر از 15 باشد و میزان ماده مؤثره در هیچ‌یک از نمونه‌ها نباید کمتر از M0.75 و بیشتر از M1.25 باشد.
(معادله 1)
تست انحلال برون تن بر روی سه برند مختلف ایرانی و برند مرجع lover:
طبق مونوگراف دارویی قرص آسیکلوویردر فارماکوپه آمریکا آزمون انحلال با استفاده از دستگاه انحلال شماره 2 با سرعت 50 دور در دقیقه انجام گردید. به‌عنوان محیط انحلال، 900 میلی‌لیتر اسیدکلریدریک 0.1 نرمال در دمای 0.5±37 درجه سانتی‌گراد استفاده شد. زمان انجام آزمون انحلال 45 دقیقه است. بررسی سرعت انحلال بر روی 12 نمونه از هر برند انجام گرفت و نمونه‌های 5 میلی‌لیتری در زمان‌های 5، 10، 15، 30 و 45 دقیقه برداشته‌شده و سپس نمونه‌ها 15 برابر رقیق‌شده و جذب نمونه‌های رقیق‌شده با دستگاه اسپکتروفتومتر uv در طول‌موج 255 نانومتر تعیین شد و با استفاده از معادله کالیبراسیون در محیط انحلال هیدروکلریک اسید 1/0 نرمال، غلظت نمونه‌های رقیق‌شده و درصد آزادسازی دارو در زمان‌های نمونه‌برداری محاسبه شد و نمودار پروفایل رهش دارو رسم گردید (17).
محاسبه فاکتور تشابه و تفاوت:
با استفاده از داده‌های حاصل از آزمون انحلال، دو پارامتر f1 (فاکتور تفاوت) و f2 (فاکتور تشابه) جهت مقایسه پروفایل انحلال فرآورده‌های ژنریک با مرجع به ترتیب استفاده از معادله 2 و 3 محاسبه شد. فاکتور تفاوت درصد اختلاف میان دو پروفایل انحلال در هر نقطه زمانی را محاسبه می‌کند و معیاری از خطای نسبی میان دو پروفایل انحلال است. هنگامی‌که پروفایل انحلال فراورده تست و رفرانس دقیقاً مشابه هم باشند، ارزش فاکتور تفاوت مساوی با صفر می‌شود و هرچقدر شباهت پروفایل انحلال دو فراورده با هم کمتر باشد فاکتور تفاوت افزایش پیدا می‌کند.
طبق مونوگراف دارویی قرص آسیکلوویردر فارماکوپه آمریکا آزمون انحلال با استفاده از دستگاه انحلال شماره 2 با سرعت 50 دور در دقیقه انجام گردید. به‌عنوان محیط انحلال، 900 میلی‌لیتر اسیدکلریدریک 0.1 نرمال در دمای 0.5±37 درجه سانتی‌گراد استفاده شد. زمان انجام آزمون انحلال 45 دقیقه است. بررسی سرعت انحلال بر روی 12 نمونه از هر برند انجام گرفت و نمونه‌های 5 میلی‌لیتری در زمان‌های 5، 10، 15، 30 و 45 دقیقه برداشته‌شده و سپس نمونه‌ها 15 برابر رقیق‌شده و جذب نمونه‌های رقیق‌شده با دستگاه اسپکتروفتومتر uv در طول‌موج 255 نانومتر تعیین شد و با استفاده از معادله کالیبراسیون در محیط انحلال هیدروکلریک اسید 1/0 نرمال، غلظت نمونه‌های رقیق‌شده و درصد آزادسازی دارو در زمان‌های نمونه‌برداری محاسبه شد و نمودار پروفایل رهش دارو رسم گردید (17).
محاسبه فاکتور تشابه و تفاوت:
با استفاده از داده‌های حاصل از آزمون انحلال، دو پارامتر f1 (فاکتور تفاوت) و f2 (فاکتور تشابه) جهت مقایسه پروفایل انحلال فرآورده‌های ژنریک با مرجع به ترتیب استفاده از معادله 2 و 3 محاسبه شد. فاکتور تفاوت درصد اختلاف میان دو پروفایل انحلال در هر نقطه زمانی را محاسبه می‌کند و معیاری از خطای نسبی میان دو پروفایل انحلال است. هنگامی‌که پروفایل انحلال فراورده تست و رفرانس دقیقاً مشابه هم باشند، ارزش فاکتور تفاوت مساوی با صفر می‌شود و هرچقدر شباهت پروفایل انحلال دو فراورده با هم کمتر باشد فاکتور تفاوت افزایش پیدا می‌کند.
(معادله 2)
در معادله 2، n تعداد نقاط زمان‌های نمونه‌گیری، Rt میانگین درصد انحلال فراورده رفرانس در زمان t، Tt میانگین درصد انحلال فراورده تست در همان زمان است.
فاکتور تشابه که معیاری جهت ارزیابی میزان تشابه پروفایل انحلال دو فراورده است از طریق رابطه 3 محاسبه می‌شود. هنگامی‌که پروفایل انحلال فراورده تست و رفرانس صد در صد مشابه باشد، ارزش فاکتور شباهت برابر با 100 می‌شود و هرچقدر که پروفایل انحلال دو فراورده با هم متفاوت باشد ارزش فاکتور تفاوت به‌صورت نمایی کاهش می‌یابد. فاکتور تشابه معیار ارزشمندی جهت مقایسه پروفایل انحلال فراورده تست و رفرانس است.
فاکتور تشابه که معیاری جهت ارزیابی میزان تشابه پروفایل انحلال دو فراورده است از طریق رابطه 3 محاسبه می‌شود. هنگامی‌که پروفایل انحلال فراورده تست و رفرانس صد در صد مشابه باشد، ارزش فاکتور شباهت برابر با 100 می‌شود و هرچقدر که پروفایل انحلال دو فراورده با هم متفاوت باشد ارزش فاکتور تفاوت به‌صورت نمایی کاهش می‌یابد. فاکتور تشابه معیار ارزشمندی جهت مقایسه پروفایل انحلال فراورده تست و رفرانس است.
در معادله 3، n تعداد نقاط زمان‌های نمونه‌گیری، Rt میانگین درصد انحلال فراورده رفرانس در زمان t، Tt میانگین درصد انحلال فراورده تست در همان زمان است (6).
یافته‌ها
آزمون سنجش ماده مؤثره:
نتایج آزمون سنجش ماده مؤثره که بر روی سه برند ایرانی و برند مرجع انجام‌گرفته در جدول 1 آورده شده است.
جدول (1): میانگین نتایج تست سنجش ماده مؤثره بر روی سه برند مختلف ایرانی و برند مرجع lovir
| Lovir | C | B | A | نام برند |
| 102.1 | 104.3 | 103.92 | 105.91 | میانگین % ماده مؤثره |
نتایج آزمون تغییرات وزنی و محاسبه شاخص مقبولیت بر روی سه برند مختلف ایرانی و برند مرجع lover:
نتایج آزمون تغییرات وزنی برای برند A،B,C و Lovir در جدول 2 آورده شده است. شاخص مقبولیت محاسبه‌شده برای سه برند مختلف ایرانی و برند مرجع lovir در جدول 3 آورده شده است.
نتایج آزمون تغییرات وزنی برای برند A،B,C و Lovir در جدول 2 آورده شده است. شاخص مقبولیت محاسبه‌شده برای سه برند مختلف ایرانی و برند مرجع lovir در جدول 3 آورده شده است.
جدول (2): نتایج آزمون تغییرات وزنی برند A،B,C و Lovir
| میانگین درصد ماده مؤثره | میانگین مقدار ماده مؤثره | میانگین وزن قرص‌ها | نام برند |
| 1.10 ± 105.94 | 4.40 ± 423.78 | 5.54 ± 534.57 | A |
| 1.03 ± 103.92 | 4.13 ± 415.68 | 5.20 ± 522.79 | B |
| 1.66 ± 104.30 | 6.66 ± 417.19 | 15.93 ± 998.41 | C |
| 0.6 ± 102.13 | 2.38 ± 408.52 | 3.55 ± 608.61 | Lovir |
جدول (3): نتایج شاخص مقبولیت سه برند مختلف ایرانی و برند مرجع lovir
| Lovir | C | B | A | نام برند |
| 2.06 | 6.79 | 4.9 | 7.08 | شاخص مقبولیت |
نتایج آزمون انحلال بر روی سه برند مختلف ایرانی و برند مرجع lover:
پروفایل انحلال سه برند ژنریک و برند مرجع در شکل 1 و نتایج محاسبه فاکتور تفاوت و تشابه در جدول 7 آورده شده است.
شکل (1): نمودار پروفایل انحلال سه برند ایرانی و برند Lovir
جدول (4): نتایج محاسبه فاکتور تشابه و تفاوت
| نام برند | A | B | C | |
| f1 | 16.64 | 26.13 | 22.09 | |
| f2 | 38.17 | 25.66 | 29.87 |
بحث و نتیجه‌گیری
در سال‌های اخیر، در بسیاری از کشورها فرم‌های ژنریک از فرآورده‌های دارویی مرجع حاوی مقادیر یکسان از همان ماده مؤثره و روش مصرف مشابه ساخته‌شده و محصولات دارویی ژنریک بسیار محبوب شده‌اند. افزایش دسترسی به فرآورده‌های دارویی ژنریک که عملکرد مشابهی با داروی مرجع دارد نقش مهمی در کاهش هزینه‌های فزاینده مراقبت‌های بهداشتی ایفا می‌کند (18). بااین‌حال محصولات دارویی مختلف که حاوی مقادیر یکسانی از مواد مؤثره دارویی باشند ممکن است تفاوت‌های مشخصی را در اثرات درمانی از خود نشان دهند که ناشی از تفاوت در سرعت و میزان جذب است. تفاوت فراهمی زیستی این داروها می‌تواند به علت تفاوت بین خلوص مواد مؤثره دارویی، نوع مواد کمکی، نسبت آن‌ها و متغیرهای ساخت باشد. بنابراین ممکن است جایگزین‌های ژنریک مختلف، فراهمی زیستی متفاوتی داشته باشند و نتوانند به‌جای یکدیگر مورداستفاده قرار گیرند.. در مطالعه‌ای که به‌منظور بررسی هم‌ارزی زیستی درون‌تن قرص آسیکلویر ژنریک (rouz-acyclovir) با برند مرجع (Zovirax) انجام گرفت مشخص گردید دو برند هم‌ارز زیستی نمی‌باشند که نویسندگان علت آن را به تفاوت در نوع و مقدار اجزای فرمولاسیون نسبت دادند که به‌نوبه خود احتمالاً منجر به تغییر زمان تماس دارو با محل جذبش شده است (19). استراتژی‌هایی برای ترویج استفاده از داروهای ژنریک، مانند جایگزینی ژنریک توسط داروسازان و افزایش اعتماد به ژنریک‌ها توسط متخصصان و مردم، باید در سیاست‌های ملی دارو گنجانده شود (20). به علت محدودیت‌های فزاینده در منابع اقتصادی تخصیص‌یافته به برنامه‌های بهداشت عمومی، بسیاری از دولت‌ها از تولید و استفاده بالینی محصولات دارویی ژنریک به‌جای داروهای مرجع حمایت می‌کنند. بر این اساس، مقامات نظارتی چندین کشور، ازجمله سازمان غذا و دارو، آژانس اروپایی ارزیابی فرآورده‌های دارویی و سازمان بهداشت جهانی، دستورالعمل‌هایی را صادر کرده‌اند که شرایط و ضوابط محصولات دارویی ژنریک که می‌توانند ازنظر درمانی معادل با برند مرجع خود تشخیص داده شوند را مشخص می‌کند (21). بنابراین انجام تست‌های فراهمی زیستی جهت تعیین امکان جایگزینی برندهای ژنریک با برند مرجع از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است. به‌عنوان‌مثال در یک مطالعه فراهمی زیستی درون‌تن قرص و سوسپانسیون ژنریک آسیکلوویر (lovark) با قرص و سوسپانسیون برند مرجع (Zovirax) بر روی 24 داوطلب سالم انجام گرفت و بر اساس پارامترهای فارماکوکینتیکی به‌دست‌آمده، مشخص گردید هم قرص و هم سوسپانسیون برند ژنریک با برند مرجع هم‌ارز زیستی می‌باشند که امکان جایگزینی برند ژنریک به‌جای برند مرجع را فراهم ساخت (22).
علیرغم اینکه جایگزینی ژنریک باعث صرفه‌جویی در هزینه‌ها می‌شود ممکن است در بعضی شرایط این جایگزینی مناسب نباشد. برای مثال، برخی از داروهای ژنریک موجود ممکن است هم‌ارز زیستی با داروی مرجع نباشند. در مواردی که تفاوت‌های کوچک در مقدار دارو در جریان خون می‌تواند تفاوت بسیار زیادی را در اثربخشی دارو ایجاد کند، داروهای ژنریک اغلب جایگزین داروی مرجع نمی‌شوند، چون این داروها دارای شاخص درمانی باریک هستند یعنی تفاوت بین دوز مؤثر و دوز مضر (حاشیه ایمنی) یا دوز غیر مؤثر اندک است. وارفارین، فنی توئین و دیگوکسین نمونه‌هایی از این داروها هستند. در این داروها تغییر برند مرجع به یک برند ژنریک ممکن است مشکلاتی ایجاد کند، زیرا ممکن است این دو برند به‌اندازه کافی هم‌ارز زیستی نباشند و توصیه می‌شود در صورت جایگزینی، بیماران تحت نظر باشند (23-25).
فرآیند جذب دارو از اشکال دارویی جامد به آزاد شدن ماده دارویی از محصول دارویی، حل شدن دارو در و نفوذپذیری آن در سراسر دستگاه گوارش بستگی دارد. ازاین‌رو، آزمایش‌های انحلال و مطالعات پروفایل انحلال برای ارزیابی هم‌ارزی زیستی اشکال دارویی خوراکی جامد بسیار مهم هستند. ازآنجاکه آسیکلوویر به‌عنوان یک داروی سریع الرهش کلاس سه طبقه‌بندی بیوفارماسیوتیکال در نظر گرفته می‌شود، می‌توان جهت ارزیابی هم‌ارزی زیستی فرآورده‌های مختلف آن از مطالعات هم‌ارزی زیستی درون‌تن چشم‌پوشی کرد (15). جهت بررسی هم‌ارزی زیستی فرآورده‌های مختلف آن با برند مرجع از انجام تست تعیین محتوای ماده مؤثره، آزمایش تغییرات وزنی و محاسبه شاخص مقبولیت همچنین انجام تست انحلال و بررسی و مقایسه پروفایل آزادسازی دارو (محاسبه فاکتور تشابه و تفاوت) استفاده شده است.
تعیین محتوای دارو جهت اطمینان از وجود مقدار صحیح ماده‌ی مؤثره دارویی و بررسی انطباق آن با ادعای سازنده صورت می‌گیرد. مقادیر پایین محتوای دارویی می‌تواند منجر به بی‌اثر بودن درمان و مقادیر بالای محتوای دارویی ممکن است منجر به مسمومیت شود. بنابراین انجام بررسی‌های مرتبط با محتوای دارویی به‌منظور حفظ سلامتی و ایمنی بیماران بسیار مهم است (4). طبق مونوگراف قرص آسیکلوویردرفارماکوپه امریکا، مقدار قابل‌قبول درصد ماده‌ی مؤثره در محدوده‌ی 90 الی 110درصد است. بر اساس نتایج به‌دست‌آمده در این مطالعه محتوای دارویی هر سه برند ژنریک و برند مرجع در محدوده 90 الی 110درصد قرار دارد. بنابراین مقدار ماده مؤثره کلیه برندها در محدوده قابل‌قبول می‌باشند. آزمون تغییرات وزنی برای بررسی همگن بودن وزن قرص‌های یک برند انجام شد. درصورتی‌که وزن قرص‌ها یکسان نباشد، نشان‌دهنده عدم کنترل کیفیت در فرآیند تولید و تفاوت‌های قابل‌توجه در محتوای دارویی موجود در قرص‌های یک برند است. قرص‌هایی با وزن‌های مختلف ممکن است در پارامترهای کیفیت، ازجمله محتوای ماده دارویی متفاوت باشند (4). طبق نتایج به‌دست‌آمده شاخص مقبولیت برای قرص‌های هر چهار برند در مرحله اول کمتر از 15 به دست آمد. بنابراین نیازی به انجام مرحله‌ی دوم آزمون نبود. به‌عبارت‌دیگر، میزان تفاوت وزن بین قرص‌ها کم و در محدوده قابل‌قبول است.
اطلاعات در مورد انحلال یک فراورده‌ی دارویی می‌تواند برای اطمینان از هم‌ارزی برند ژنریک با مرجع ازنظر آزادسازی دارو استفاده شود. محصولات دارویی با فرمولاسیون متفاوت، مواد غیرفعال متفاوت و طراحی فرمولاسیون متفاوت ممکن است مشخصات انحلال متفاوتی داشته باشد درنتیجه ممکن است فراهم زیستی متفاوتی داشته باشد. مطابق دستورالعمل فارماکوپه امریکا مقدار آسیکلوویر آزادشده در عرض 45 دقیقه نباید کمتر از 80درصد مقدار برچسب باشد (4). با توجه به نتایج به‌دست‌آمده در مورد هر 4 برند در عرض 45 دقیقه بیشتر از 80درصد از دارو آزاد شده است. سازمان غذا و داروی امریکا جهت ارزیابی و مقایسه فراورده‌های ژنریک با فراورده برند، مقایسه پروفایل انحلال از طریق محاسبه f2 و f1 را پیشنهاد می‌کند. البته مطابق دستورالعمل‌های موجود درصورتی‌که در عرض 15 دقیقه بیش از 85 درصد دارو آزاد شده باشد نیازی به محاسبه فاکتورهای شباهت و تفاوت نیست. با توجه به نتایج به‌دست‌آمده میانگین درصد آزادسازی دارو در مدت 15 دقیقه برای برند A، B و C به ترتیب برابر با 83.36، 75.67 و 82.01 درصد است. بنابراین به دلیل آزاد شدن کمتر از 85 درصد دارو از برندهای ژنریک در مدت 15 دقیقه، فاکتورهای تشابه و تفاوت محاسبه شدند. بر اساس دستورالعمل‌ها ارزش فاکتور تفاوت بین 0-15 و ارزش فاکتور شباهت بین 50-100 قابل‌قبول بوده و در صورتیکه این مقادیر در محدوده‌های ذکر شده باشند دو فراورده مشابه در نظر گرفته می‌شوند (6). مقادیر فاکتور تشابه برای هر سه برند کمتر از 50 و مقادیر فاکتور تفاوت برای هر سه برند بیش از 15 به دست آمد که نشانگر عدم تشابه برندهای ژنریک با برند مرجع ازلحاظ مشخصات رهش است.
به‌طورکلی در این مطالعه کیفیت سه برند قرص آسیکلوویر 400 میلی‌گرمی عرضه‌شده در بازار دارویی ایران و برند مرجع لوویر از طریق انجام آزمون‌های سنجش ماده مؤثره، تغییرات وزنی و انحلال مورد ارزیابی قرار گرفت که نشان داد تمامی برندهای قرص اسیکلوویر موردبررسی با مشخصات رسمی مندرج در فارماکوپه امریکا مطابقت دارند ولی هیچ‌کدام از برندهای ژنریک را بر اساس نتایج به‌دست‌آمده نمی‌توان جایگزین برند مرجع کرد که علت احتمالی آن را می‌توان به تفاوت در مقدار و نوع اجزا فرمولاسیون نسبت داد. بنابراین جهت اطمینان انجام مطالعات درون‌تن می‌تواند کمک‌کننده باشد.
تشکر و قدردانی:
نویسندگان مقاله مراتب تشکر و قدردانی خود را از تمامی افرادی که در انجام این مطالعه همکاری کرده‌اند اعلام می‌نمایند.
حمایت مالی:
ندارد.
تضاد منافع:
نویسندگان مقاله اذعان می‌نمایند که هیچ‌گونه تضاد منافع وجود ندارد.
ملاحظات اخلاقی:
این مطالعه، حاصل از نتایج پایان‌نامه دکترای حرفه‌ای داروسازی با کد اخلاق IR.UMSU.REC.1400.241 است که در دانشکده داروسازی ارومیه ثبت و به انجام رسیده است.
در سال‌های اخیر، در بسیاری از کشورها فرم‌های ژنریک از فرآورده‌های دارویی مرجع حاوی مقادیر یکسان از همان ماده مؤثره و روش مصرف مشابه ساخته‌شده و محصولات دارویی ژنریک بسیار محبوب شده‌اند. افزایش دسترسی به فرآورده‌های دارویی ژنریک که عملکرد مشابهی با داروی مرجع دارد نقش مهمی در کاهش هزینه‌های فزاینده مراقبت‌های بهداشتی ایفا می‌کند (18). بااین‌حال محصولات دارویی مختلف که حاوی مقادیر یکسانی از مواد مؤثره دارویی باشند ممکن است تفاوت‌های مشخصی را در اثرات درمانی از خود نشان دهند که ناشی از تفاوت در سرعت و میزان جذب است. تفاوت فراهمی زیستی این داروها می‌تواند به علت تفاوت بین خلوص مواد مؤثره دارویی، نوع مواد کمکی، نسبت آن‌ها و متغیرهای ساخت باشد. بنابراین ممکن است جایگزین‌های ژنریک مختلف، فراهمی زیستی متفاوتی داشته باشند و نتوانند به‌جای یکدیگر مورداستفاده قرار گیرند.. در مطالعه‌ای که به‌منظور بررسی هم‌ارزی زیستی درون‌تن قرص آسیکلویر ژنریک (rouz-acyclovir) با برند مرجع (Zovirax) انجام گرفت مشخص گردید دو برند هم‌ارز زیستی نمی‌باشند که نویسندگان علت آن را به تفاوت در نوع و مقدار اجزای فرمولاسیون نسبت دادند که به‌نوبه خود احتمالاً منجر به تغییر زمان تماس دارو با محل جذبش شده است (19). استراتژی‌هایی برای ترویج استفاده از داروهای ژنریک، مانند جایگزینی ژنریک توسط داروسازان و افزایش اعتماد به ژنریک‌ها توسط متخصصان و مردم، باید در سیاست‌های ملی دارو گنجانده شود (20). به علت محدودیت‌های فزاینده در منابع اقتصادی تخصیص‌یافته به برنامه‌های بهداشت عمومی، بسیاری از دولت‌ها از تولید و استفاده بالینی محصولات دارویی ژنریک به‌جای داروهای مرجع حمایت می‌کنند. بر این اساس، مقامات نظارتی چندین کشور، ازجمله سازمان غذا و دارو، آژانس اروپایی ارزیابی فرآورده‌های دارویی و سازمان بهداشت جهانی، دستورالعمل‌هایی را صادر کرده‌اند که شرایط و ضوابط محصولات دارویی ژنریک که می‌توانند ازنظر درمانی معادل با برند مرجع خود تشخیص داده شوند را مشخص می‌کند (21). بنابراین انجام تست‌های فراهمی زیستی جهت تعیین امکان جایگزینی برندهای ژنریک با برند مرجع از اهمیت ویژه‌ای برخوردار است. به‌عنوان‌مثال در یک مطالعه فراهمی زیستی درون‌تن قرص و سوسپانسیون ژنریک آسیکلوویر (lovark) با قرص و سوسپانسیون برند مرجع (Zovirax) بر روی 24 داوطلب سالم انجام گرفت و بر اساس پارامترهای فارماکوکینتیکی به‌دست‌آمده، مشخص گردید هم قرص و هم سوسپانسیون برند ژنریک با برند مرجع هم‌ارز زیستی می‌باشند که امکان جایگزینی برند ژنریک به‌جای برند مرجع را فراهم ساخت (22).
علیرغم اینکه جایگزینی ژنریک باعث صرفه‌جویی در هزینه‌ها می‌شود ممکن است در بعضی شرایط این جایگزینی مناسب نباشد. برای مثال، برخی از داروهای ژنریک موجود ممکن است هم‌ارز زیستی با داروی مرجع نباشند. در مواردی که تفاوت‌های کوچک در مقدار دارو در جریان خون می‌تواند تفاوت بسیار زیادی را در اثربخشی دارو ایجاد کند، داروهای ژنریک اغلب جایگزین داروی مرجع نمی‌شوند، چون این داروها دارای شاخص درمانی باریک هستند یعنی تفاوت بین دوز مؤثر و دوز مضر (حاشیه ایمنی) یا دوز غیر مؤثر اندک است. وارفارین، فنی توئین و دیگوکسین نمونه‌هایی از این داروها هستند. در این داروها تغییر برند مرجع به یک برند ژنریک ممکن است مشکلاتی ایجاد کند، زیرا ممکن است این دو برند به‌اندازه کافی هم‌ارز زیستی نباشند و توصیه می‌شود در صورت جایگزینی، بیماران تحت نظر باشند (23-25).
فرآیند جذب دارو از اشکال دارویی جامد به آزاد شدن ماده دارویی از محصول دارویی، حل شدن دارو در و نفوذپذیری آن در سراسر دستگاه گوارش بستگی دارد. ازاین‌رو، آزمایش‌های انحلال و مطالعات پروفایل انحلال برای ارزیابی هم‌ارزی زیستی اشکال دارویی خوراکی جامد بسیار مهم هستند. ازآنجاکه آسیکلوویر به‌عنوان یک داروی سریع الرهش کلاس سه طبقه‌بندی بیوفارماسیوتیکال در نظر گرفته می‌شود، می‌توان جهت ارزیابی هم‌ارزی زیستی فرآورده‌های مختلف آن از مطالعات هم‌ارزی زیستی درون‌تن چشم‌پوشی کرد (15). جهت بررسی هم‌ارزی زیستی فرآورده‌های مختلف آن با برند مرجع از انجام تست تعیین محتوای ماده مؤثره، آزمایش تغییرات وزنی و محاسبه شاخص مقبولیت همچنین انجام تست انحلال و بررسی و مقایسه پروفایل آزادسازی دارو (محاسبه فاکتور تشابه و تفاوت) استفاده شده است.
تعیین محتوای دارو جهت اطمینان از وجود مقدار صحیح ماده‌ی مؤثره دارویی و بررسی انطباق آن با ادعای سازنده صورت می‌گیرد. مقادیر پایین محتوای دارویی می‌تواند منجر به بی‌اثر بودن درمان و مقادیر بالای محتوای دارویی ممکن است منجر به مسمومیت شود. بنابراین انجام بررسی‌های مرتبط با محتوای دارویی به‌منظور حفظ سلامتی و ایمنی بیماران بسیار مهم است (4). طبق مونوگراف قرص آسیکلوویردرفارماکوپه امریکا، مقدار قابل‌قبول درصد ماده‌ی مؤثره در محدوده‌ی 90 الی 110درصد است. بر اساس نتایج به‌دست‌آمده در این مطالعه محتوای دارویی هر سه برند ژنریک و برند مرجع در محدوده 90 الی 110درصد قرار دارد. بنابراین مقدار ماده مؤثره کلیه برندها در محدوده قابل‌قبول می‌باشند. آزمون تغییرات وزنی برای بررسی همگن بودن وزن قرص‌های یک برند انجام شد. درصورتی‌که وزن قرص‌ها یکسان نباشد، نشان‌دهنده عدم کنترل کیفیت در فرآیند تولید و تفاوت‌های قابل‌توجه در محتوای دارویی موجود در قرص‌های یک برند است. قرص‌هایی با وزن‌های مختلف ممکن است در پارامترهای کیفیت، ازجمله محتوای ماده دارویی متفاوت باشند (4). طبق نتایج به‌دست‌آمده شاخص مقبولیت برای قرص‌های هر چهار برند در مرحله اول کمتر از 15 به دست آمد. بنابراین نیازی به انجام مرحله‌ی دوم آزمون نبود. به‌عبارت‌دیگر، میزان تفاوت وزن بین قرص‌ها کم و در محدوده قابل‌قبول است.
اطلاعات در مورد انحلال یک فراورده‌ی دارویی می‌تواند برای اطمینان از هم‌ارزی برند ژنریک با مرجع ازنظر آزادسازی دارو استفاده شود. محصولات دارویی با فرمولاسیون متفاوت، مواد غیرفعال متفاوت و طراحی فرمولاسیون متفاوت ممکن است مشخصات انحلال متفاوتی داشته باشد درنتیجه ممکن است فراهم زیستی متفاوتی داشته باشد. مطابق دستورالعمل فارماکوپه امریکا مقدار آسیکلوویر آزادشده در عرض 45 دقیقه نباید کمتر از 80درصد مقدار برچسب باشد (4). با توجه به نتایج به‌دست‌آمده در مورد هر 4 برند در عرض 45 دقیقه بیشتر از 80درصد از دارو آزاد شده است. سازمان غذا و داروی امریکا جهت ارزیابی و مقایسه فراورده‌های ژنریک با فراورده برند، مقایسه پروفایل انحلال از طریق محاسبه f2 و f1 را پیشنهاد می‌کند. البته مطابق دستورالعمل‌های موجود درصورتی‌که در عرض 15 دقیقه بیش از 85 درصد دارو آزاد شده باشد نیازی به محاسبه فاکتورهای شباهت و تفاوت نیست. با توجه به نتایج به‌دست‌آمده میانگین درصد آزادسازی دارو در مدت 15 دقیقه برای برند A، B و C به ترتیب برابر با 83.36، 75.67 و 82.01 درصد است. بنابراین به دلیل آزاد شدن کمتر از 85 درصد دارو از برندهای ژنریک در مدت 15 دقیقه، فاکتورهای تشابه و تفاوت محاسبه شدند. بر اساس دستورالعمل‌ها ارزش فاکتور تفاوت بین 0-15 و ارزش فاکتور شباهت بین 50-100 قابل‌قبول بوده و در صورتیکه این مقادیر در محدوده‌های ذکر شده باشند دو فراورده مشابه در نظر گرفته می‌شوند (6). مقادیر فاکتور تشابه برای هر سه برند کمتر از 50 و مقادیر فاکتور تفاوت برای هر سه برند بیش از 15 به دست آمد که نشانگر عدم تشابه برندهای ژنریک با برند مرجع ازلحاظ مشخصات رهش است.
به‌طورکلی در این مطالعه کیفیت سه برند قرص آسیکلوویر 400 میلی‌گرمی عرضه‌شده در بازار دارویی ایران و برند مرجع لوویر از طریق انجام آزمون‌های سنجش ماده مؤثره، تغییرات وزنی و انحلال مورد ارزیابی قرار گرفت که نشان داد تمامی برندهای قرص اسیکلوویر موردبررسی با مشخصات رسمی مندرج در فارماکوپه امریکا مطابقت دارند ولی هیچ‌کدام از برندهای ژنریک را بر اساس نتایج به‌دست‌آمده نمی‌توان جایگزین برند مرجع کرد که علت احتمالی آن را می‌توان به تفاوت در مقدار و نوع اجزا فرمولاسیون نسبت داد. بنابراین جهت اطمینان انجام مطالعات درون‌تن می‌تواند کمک‌کننده باشد.
تشکر و قدردانی:
نویسندگان مقاله مراتب تشکر و قدردانی خود را از تمامی افرادی که در انجام این مطالعه همکاری کرده‌اند اعلام می‌نمایند.
حمایت مالی:
ندارد.
تضاد منافع:
نویسندگان مقاله اذعان می‌نمایند که هیچ‌گونه تضاد منافع وجود ندارد.
ملاحظات اخلاقی:
این مطالعه، حاصل از نتایج پایان‌نامه دکترای حرفه‌ای داروسازی با کد اخلاق IR.UMSU.REC.1400.241 است که در دانشکده داروسازی ارومیه ثبت و به انجام رسیده است.
نوع مطالعه: پژوهشي(توصیفی- تحلیلی) |
موضوع مقاله:
داروسازی
فهرست منابع
1. Taylor D. Pharmaceuticals in the Environment, in: R. E. Hester and R. M. Harrison, The Pharmaceutical Industry and the Future of Drug Development. The Royal Society of Chemistry, 2015, p. 1-33. [DOI:10.1039/9781782622345-00001]
2. Al-Jazairi AS, Blhareth S, Eqtefan IS, Al-Suwayeh SA. Brand and Generic Medications: Are they interchangeable? Ann Saudi Med 2008;28(1):33-41. [DOI:10.5144/0256-4947.2008.33] [PMID] []
3. Babar ZUD. Encyclopedia of Pharmacy Practice and Clinical Pharmacy: Elsevier Science; 2019.
4. Tesfay K, Kahsay G, Dinda S. In Vitro Quality Evaluation of Metformin Hydrochloride Tablets Marketed in Western and North Western Tigray, Ethiopia. Austin J Anal Pharm Chem 2019;6(2):1119.
5. Tajani AS, Haghighizadeh A, Soheili V, Mirshahi S, Rajabi O. In vitro bioequivalence study of 8 generic and 3 brands of sertraline-HCl tablets in Iran market. Biomed Pharmacol J 2017;10(3):1109-16. [DOI:10.13005/bpj/1210]
6. Abbirami V, Sainithya P, Shobana A, Devi DR, Hari BV. A review on in-vitro bioequivalence studies and its methodologies. Int J Chem Tech Res 2013;5(5):2295-302.
7. Chow S-C, Liu J-P. Design and analysis of bioavailability and bioequivalence studies: CRC press; 1999. [DOI:10.1201/9781420002027]
8. Dighe SV, editor A review of the safety of generic drugs. Transplant. Proc. 1999. [DOI:10.1016/S0041-1345(99)00109-8] [PMID]
9. Zakeri-Milani P, Nayyeri-Maleki P, Ghanbarzadeh S, Nemati M, Valizadeh H. In-vitro bioequivalence study of 8 brands of metformin tablets in Iran market. J Appl Pharm Sci 2012;2(8):194-7. [DOI:10.7324/JAPS.2012.2834]
10. Reddy NH, Patnala S, Löbenberg R, Kanfer I. In vitro dissolution of generic immediate-release solid oral dosage forms containing BCS class I drugs: comparative assessment of metronidazole, zidovudine, and amoxicillin versus relevant comparator pharmaceutical products in South Africa and India. AAPS Pharm SciTech 2014;15(5):1076-86. [DOI:10.1208/s12249-014-0135-6] [PMID] []
11. de Silva T, Liyanaarachchie L, Herath H. Comparative in vitro bioequivalence evaluation of atenolol tablets available in Sri Lanka. Allied Health Sci Sessions 2020;300-2.
12. Polli JE. In vitro studies are sometimes better than conventional human pharmacokinetic in vivo studies in assessing bioequivalence of immediate-release solid oral dosage forms. AAPS 2008;10(2):289-99. [DOI:10.1208/s12248-008-9027-6] [PMID] []
13. Naddour RF, Kaddar NA. In Vitro Bioequivalence for three Products of Warfarin Sodium in Syrian Market. Res J Pharm Technol 2018;11(2):532-6. [DOI:10.5958/0974-360X.2018.00099.9]
14. Mady OY, Osman MA, Sarhan NI, Shatla AA, Haggag YA. Bioavailability enhancement of acyclovir by honey: Analytical and histological evidence. J Drug Deliv Sci Technol 2023;80:1041-55. [DOI:10.1016/j.jddst.2023.104155]
15. Vaithianathan S, Haidar SH, Zhang X, Jiang W, Avon C, Dowling TC, et al. Effect of common excipients on the oral drug absorption of biopharmaceutics classification system class 3 drugs cimetidine and acyclovir. J Pharm Sci 2016;105(2):996-1005. [DOI:10.1002/jps.24643] [PMID]
16. Lasure A, Ansari A, Kalshetti M. UV Spectrophotometric Analysis and Validation of Acyclovir in Solid Dosage Form. Int J Curr Pharm Res 2020;12(2):100-3. [DOI:10.22159/ijcpr.2020v12i2.37501]
17. Pharmacopeia US. USP 39-NF34. The United States Pharmacopeial. 2016.
18. Fernandes EAF, Oudtshoorn Jv, Tam A, González LCA, Aurela EG, Potthast H, et al. The bioequivalence study design recommendations for immediate-release solid oral dosage forms in the international pharmaceutical regulators programme participating regulators and organisations: differences and commonalities. J Pharm Pharm Sci 2024;27. [DOI:10.3389/jpps.2024.12398] [PMID] []
19. Amini H, Javan M, Gazerani P, Ghaffari A, Ahmadiani A. Lack of bioequivalence between two aciclovir tablets in healthy subjects. Clin Drug Investing 2008;28:47-53. [DOI:10.2165/00044011-200828010-00006] [PMID]
20. Cameron A, Mantel-Teeuwisse AK, Leufkens HG, Laing RO. Switching from originator brand medicines to generic equivalents in selected developing countries: how much could be saved? Value Health 2012;15(5):664-73. [DOI:10.1016/j.jval.2012.04.004] [PMID]
21. Del Tacca M, Pasqualetti G, Di Paolo A, Virdis A, Massimetti G, Gori G, et al. Lack of pharmacokinetic bioequivalence between generic and branded amoxicillin formulations. A post‐marketing clinical study on healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2009;68(1):34-42. [DOI:10.1111/j.1365-2125.2009.03399.x] [PMID] []
22. Najib NM, Idkaidek N, Beshtawi M, Mohammed B, Admour I, Alam SM, et al. Bioequivalence assessment of Lovrak (Julphar, UAE) compared with Zovirax (Glaxo Wellcome, UK)‐Two brands of Acyclovir‐in healthy human volunteers. Biopharm Drug Dispos 2005;26(1):7-12. [DOI:10.1002/bdd.426] [PMID]
23. Silverman H. Bioequivalence and interchangeability of generic drugs. Merck manual home edition online 2007.
24. Al Ameri MN, Nayuni N, Kumar KA, Perrett D, Tucker A, Johnston A. The differences between the branded and generic medicines using solid dosage forms: In-vitro dissolution testing. Results. Pharma Sci 2012;2:1-8. [DOI:10.1016/j.rinphs.2011.12.001] [PMID] []
25. Burns M. Management of narrow therapeutic index drugs. J Thromb Thrombolysis 1999;7(2):137-43. [DOI:10.1023/A:1008829403320] [PMID]
ارسال پیام به نویسنده مسئول
| بازنشر اطلاعات | |
 |
این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
