دوره 34، شماره 9 - ( آذر 1402 )
جلد 34 شماره 9 صفحات 508-499 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Ahmadi H, Hatami Nemati H. INVESTIGATION THE POSSIBLE EFFECT OF INTRAPERITONEAL INJECTION OF CRACK-COCAINE AND METHAMPHETAMINE ON KIDNEY FUNCTION IN MALE WISTAR RATS.. Studies in Medical Sciences 2023; 34 (9) :499-508
URL: http://umj.umsu.ac.ir/article-1-6008-fa.html
URL: http://umj.umsu.ac.ir/article-1-6008-fa.html
احمدی حاتم، حاتمی نعمتی حمیرا. بررسی اثر احتمالی تزریق درون صفاقی کراک- کوکائین و
متامفتامین بر عملکرد کلیوی در موش صحرایی نر نژاد ویستار. مجله مطالعات علوم پزشکی. 1402; 34 (9) :499-508
دانشیار گروه زیست شناسی جانوری، دانشکده علوم طبیعی، دانشگاه تبریز، تبریز، ایران (نویسنده مسئول) ، h.hatami@tabrizu.ac.ir
متن کامل [PDF 466 kb]
(650 دریافت)
| چکیده (HTML) (1414 مشاهده)
جدول (1): مقایسه مقدار سدیم، پتاسیم و اوره خون بین رتهای گروه شاهد با گروه‌های آزمایشی مسموم شده ناشی از تزریق درون صفاقی غلظت‌های 5،10 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم کراک-کوکائین در یک دوره 7 روزه
.png)
.png)
متن کامل: (212 مشاهده)
مقدمه
سوءمصرف مواد مخدر به معضلی جدی و نگران‌کننده در دنیای مدرن تبدیل شده است. هروئین، کوکائین، نیکوتین و الکل رایج‌ترین مواد مخدری هستند که مورد سوءمصرف قرار می‌گیرند. با ظهور داروهای صنعتی مختلف، ابعاد متعددی از اثرات نفروتوکسیک مواد مخدر ارائه شده است (1). کوکائین (بنزوئیل متیل لکگونین)، آلکالوئیدی محلول در چربی است که از برگ‌های گیاه اریتروکسیلون کوکا[1] در آمریکای جنوبی استخراج می‌شود و در سال 1854 برای اولین بار به‌عنوان یک محرک روانی در ایالات‌متحده معرفی شد و یکی از رایج‌ترین و اعتیادآورترین مواد مخدر است (1). کراک، نمک جامد فرآوری شده با بی‌کربنات سدیم و نقطه ذوب پایین‌تر (98-96 درجه سانتی‌گراد) است که آن را پنج تا هفت برابر قوی‌تر از پودر کوکائین می‌کند (2). علی‌رغم اینکه مصرف کوکائین از اوایل قرن نوزدهم ممنوع شد، ولی همچنان به‌طور گسترده در سراسر جهان مورد سوءاستفاده قرار می‌گیرد. طبق گزارش سازمان بهداشت جهانی، شیوع سوءمصرف کوکائین در طول زندگی 1 درصد مردم سراسر جهان و 3 درصد در کشورهای توسعه یافته است که این میزان در ایالات‌متحده آمریکا بالاتر است (3). کاریزا[2] و همکاران در مطالعه‌ای به نقل از مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری‌های ایالات‌متحده آمریکا گزارش کردند که تعداد افرادی که در این کشور کوکائین مصرف می‌کنند، از سال 2012 تا 2017 به میزان 57 درصد و میزان مرگ‌ومیر سالانه ناشی از سوءمصرف به این ماده اعتیادآور تا 200 درصد افزایش یافته است (4). آمفتامین‌ها برای اولین بار در سال 1887 سنتز شدند و در طول جنگ جهانی دوم برای مقابله با خستگی و بهبود خلق‌وخو و استقامت به‌طور گسترده در بین سربازان توزیع شد (5). در میان مواد مخدر غیرقانونی، آمفتامین‌ها همچنان به‌عنوان یک ماده مخدر تفریحی محبوب در جهان باقی‌مانده است (6). در مراکز درمانی از این ماده برای تحریک سیستم عصبی مرکزی و افزایش فشارخون استفاده می‌شود (5). متامفتامین مشتق متیله آمفتامین بوده که بسیار اعتیادآور است (7،8). داروهای اعتیادآور می‌توانند تأثیر مستقیم یا غیرمستقیم بر روی اندام‌های بدن داشته باشند که نفرون‌های کلیوی بیشترین تأثیرپذیری را به این داروها دارند (1). آسیب کلیوی ناشی از مواد مخدر می‌تواند هم ناشی از سوءاستفاده از داروهای غیرقانونی یا مواد مخدر و هم توسط داروهای تجویزشده برای شرایط بالینی ایجاد شود (1). طیف گسترده‌ای از عوارض جانبی این داروها در کلیه‌ها، ازجمله آسیب حاد کلیوی[3](AKI) تا آسیب‌های عملکردی و ساختاری شدید گزارش شده است (1). تحقیقات پزشکی مملو از گزارش‌هایی در مورد اثرات زیان‌بار و عوارض ناشی از مصرف داروهای اعتیادآور بر کلیه‌ها است که ازجمله این عوارض، بیماری‌های مختلف گلومرولی، آسیب حاد کلیه، رابدومیولیز[4]، نفریت بینابینی و آنفارکتوس کلیوی است (9). کوکائین باعث بروز عوارض جانبی سیستمیک در بدن، ازجمله سکته مغزی، آنفارکتوس قلبی، ترومبوز عروقی و رابدومیولیز عضلات می‌شود که می‌تواند با عوارض در کلیه‌ها همچون AKI، فشارخون و بیماری مزمن کلیه[5] (CKD) همراه باشد (9). کوکائین، مشتقات و متابولیتهای آن می‌توانند بر کلیه تأثیر بگذارند و موجب AKI و CKD شوند (1). مطالعات مربوط به عوارض کلیوی مسمومیت با متامفتامین بیشتر مربوط به تحقیقات از نوع گزارش‌های موردی است که هم آسیب AKI و CKD گزارش شده است (10). با در نظر گرفتن اینکه دوره‌های مکرر AKI، خطر CKD را افزایش می‌دهد، مصرف مزمن متامفتامین ممکن است به‌عنوان عاملی برای بروز CKD نیز در نظر گرفته می‌شود (10).
با توجه به گزارش‌های متنوع محققین قبلی مبنی بر انواع آسیب‌های کلیوی در مصرف‌کنندگان کوکائین و متامفتامین (11) و نیز با توجه به اینکه هردو ماده مخدر کراک و متامفتامین جزو مخدرهای محرک محسوب می‌شوند ولی کراک مخدر نیمه‌صنعتی بوده که مشتق شده از برگ‌های گیاه کوکا بوده و در عوض متامفتامین مخدری صنعتی می‌باشد، در این مطالعه به بررسی مقایسه اثرات تزریق درون صفاقی یک دوره 7 روزه از این دو ماده مخدر بر پارامترهای خونی مقدار کراتینین، اوره، سدیم و پتاسیم خون به‌عنوان نشانگرهایی از نارسایی کلیه‌ها در رتهای نر پرداخته شده است.
مواد و روش کار
انتخاب حیوانات: در این مطالعه تجربی از موشهای صحرایی نر نژاد ویستار، تهیه‌شده از دانشکده پزشکی دانشگاه علوم پزشکی تبریز، در محدوده وزنی 50±200 گرم استفاده شد. با توجه به اینکه معیارهای ورود و خروج از مطالعه بیشتر مربوط به مطالعات بالینی است ولی در این مطالعه محدوده وزنی اشاره‌شده به‌عنوان ملاک انتخاب موشهای صحرایی نر جهت مطالعه بوده و رت‌هایی که در طول تحقیقات دارای اختلالات رفتاری می‌شدند از گروه‌های آزمایشی خارج شدند و رتهای مناسب جایگزین می‌شد. به‌منظور کاهش استرس و عادت به شرایط آزمایشگاه فیزیولوژی جانوری در دانشکده علوم طبیعی دانشگاه تبریز، جانوران به مدت دو هفته در گروه‌های 5 تایی در شرایط دمای ثابت محیطی C)° 2±22) و تنظیم نور با دوره تاریکی-روشنایی 12 ساعته (روشنایی از ساعت 7 صبح) نگهداری شدند. هنگام کار با رت‌ها، موازین اخلاقی کار با حیوانات آزمایشگاهی رعایت شد. علت انتخاب موشهای نر ساده‌تر بودن سیستم هورمونی و نیز تداخل کمتر هورمون‌های جنسی با داروها بود. همچنین جهت اجرای این پژوهش، مجوز لازم در قالب کد اخلاق IR.TABRIZU.REC.1401.002 از کمیته اخلاق دانشگاه تبریز گرفته شده است.
وسایل و مواد موردنیاز: عبارت بودند از: ترازوی دقیق، سرنگ انسولینی، نرمال سالین، الکل، پنبه، مواد اعتیادآور کراک-کوکائین و شیشه (کریستال متامفتامین) (شرکت Sigma).
کوکائین را می‌توان به روش‌های خوراکی، تزریق داخل وریدی و درون صفاقی و نیز به شیوه استنشاقی مصرف کرد. در حال حاضر اشکال موجود کوکائین عبارت‌اند از هیدروکلراید کوکائین محلول در آب به شکل پودری که می‌توان آن را خرخره کرد یا به‌صورت داخل وریدی استفاده کرد و نیز پایه کوکائین نامحلول در آب (freebase) یا کراک-کوکائین که به شیوه استنشاقی و تزریقی استفاده شد (12)، که در این مطالعه از کراک-کوکائین و به شیوه تزریق درون صفاقی استفاده شد. ماده مخدر شیشه (متامفتامین) در سه شکل اصلی پودری، خمیر زرد و کریستالی برای افزایش خلوص مورداستفاده قرار می‌گیرد (8)، که در این تحقیق از فرم کریستاله آن استفاده شد. به‌منظور وابستگی موشهای صحرایی به داروهای اعتیادآور، تزریق هردو نوع دارو در رتهای تمام گروه‌های آزمایشی، بعد از حل شدن در غلظت نرمال سالین و در ساعتی معین در روز به‌صورت درون صفاقی و به مدت 7 روز (روزی یک بار) صورت گرفت. موشهای صحرایی گروه‌های آزمایشی به‌صورت تصادفی به هفت گروه 6 تایی تقسیم شدند: گروه شاهد که هیچگونه تیماری به آن‌ها اعمال نشد، سه گروه آزمایشی کراک-کوکائین که غلظت‌های 5، 10 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم کراک-کوکائین را به مدت 7 روز (روزی یک بار) دریافت می‌کردند و سه گروه آزمایشی دریافت‌کننده متامفتامین که غلظت‌های 5، 10 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم متامفتامین را به مدت 7 روز (روزی یک بار) دریافت کردند. الگوی به‌کارگیری غلظت‌های دارویی استفاده‌شده و مدت تیمار بر پایه مطالعات قبلی بوده است (15-13).
سنجش تغییرات در پارامترهای مرتبط با عملکرد کلیوی:
بعد از اتمام 7 روزه تزریق دارویی، خون‌گیری از قلب رت‌ها و به مقدار 6 میلی‌لیتر صورت گرفت، سپس جانوران با استفاده از کلروفرم معدوم شدند. نمونه خون‌های گرفته شده از رتهای گروه‌های آزمایشی به‌منظور تعیین پارامترهای مرتبط با عملکرد کلیوی شامل به‌عنوان معیاری جهت تعیین آسیب کلیوی، مقدار سرمی اوره و کراتینین با استفاده از کیت‌های بیوشیمیایی (پارس آزمون) و استفاده از دستگاه اتو آنالیزر (japan 736-60, Hitachi) و غلظت اوره، سدیم و پتاسیم با روش فلیم فتومتر[6] و دستگاه مربوطه ساخت انگلستان در آزمایشگاه بیوشیمی دانشگاه علوم پزشکی تبریز مورد اندازه‌گیری و بررسی قرار گرفت.
مطالعات آماری:
داده‌های به‌دست‌آمده در نرم‌افزار SPSS تجزیه‌وتحلیل آماری می‌شد. با توجه به اینکه داده‌ها از توزیع نرمالی برخوردار بود، از طرح کامل تصادفی یا آزمون آنالیز واریانس یک‌طرفه برای مقایسه تفاوت کمی میانگین داده‌ها در گروه‌های آزمایشی و برای مقایسه تفاوت کیفی میانگین داده‌ها از آزمون تعقیبی Tukey استفاده شد. 05/0P< به‌عنوان تفاوت مقدار معنی‌دار گروه‌ها مورد ملاک قرار گرفت. رسم نمودارها با استفاده از نرم‌افزار Excel 2010 صورت گرفت.
یافته‌ها
اثر تزریق درون صفاقی کراک-کوکائین بر پارامترهای مرتبط با نارسایی کلیه در موش صحرایی نر: نتایج این تحقیق نشان داد که تزریق درون‌صفاقی غلظت‌های پایین و متوسط 5 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم کراک-کوکائین در یک دوره 7 روزه و به‌صورت یکبار در روز، تغییر معنی‌داری در هیچکدام از پارامترهای سدیم، پتاسیم و اوره (جدول 1) و نیز کراتینین خون (نمودار 1) موشهای صحرایی نر گروه‌های آزمایشی مربوطه نسبت به گروه کنترل ایجاد نکرد (05/0<P). تزریق درون صفاقی یکبار در روز غلظت 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم کراک-کوکائین به مدت 7 روز، اگرچه موجب کاهش مختصری در مقدار سدیم خون شد ولی این تغییر نسبت به گروه شاهد معنی‌دار نبود و درمجموع تغییر معنی‌داری در پارامترهای سدیم، پتاسیم و اوره خون ایجاد نکرد (جدول 1) ( 05/0<P)، درصورتیکه این غلظت تجویز شده از دارو موجب افزایش معنی‌دار مقدار کراتینین خون نسبت به گروه شاهد شد (نمودار 1) (05/0>P). نتایج آزمایشات این بخش از تحقیق نشان داد که اعمال غلظت‌های پایین و متوسط کراک-کوکائین طی روزهای آزمایش در موش صحرایی، اثری معنی‌دار برتغییر پارامترهای خونی مرتبط با نارسایی کلیه‌ها در موش صحرایی ندارد، درصورتیکه اعمال غلظت بالای این دارو در دوره مصرف، باعث افزایش مقدار کراتینین خون شده است که ممکن است بیانگر AKI باشد.
اثر تزریق درون صفاقی متامفتامین بر پارامترهای مرتبط با نارسایی کلیه در موش صحرایی نر: همچنین بررسی نتایج این مطالعه از تزریق متامفتامین در رتهای گروه‌های آزمایشی نشان داد که تزریق درون صفاقی یکبار در روز غلظت پایین 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم متامفتامین در یک دوره 7 روزه، تغییری معنی‌دار در هیچکدام از پارامترهای سدیم، پتاسیم و اوره (جدول 2)، و نیز مقدار کراتینین خون (نمودار 2) رتهای نر گروه‌های آزمایشی مربوطه نسبت به گروه شاهد ایجاد نکرد (05/0<P)، تجویز درون صفاقی یکبار در روز غلظت متوسط 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم متامفتامین به مدت 7 روز، اگرچه قادر به تغییر معنی‌دار در پارامترهای مقدار سدیم و اوره (جدول 2) و نیز مقدار کراتینین خون (نمودار 2) نسبت به گروه شاهد نشد (05/0<P)، اما موجب افزایش معنی‌دار مقدار پتاسیم خون گروه رتهای مربوطه نسبت به گروه شاهد شد (جدول 2) (05/0>P). اعمال درون صفاقی یکبار در روز غلظت 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم متامفتامین به مدت 7 روز، اگرچه تغییر معنی‌دار در هیچکدام از پارامترهای سدیم، پتاسیم و اوره خون ایجاد نکرد (جدول 2) (05/0<P)، اما باعث افزایش معنی‌دار مقدار کراتینین خون نسبت به گروه شاهد شد (نمودار 2) (05/0>P). نتایج تحقیق نشان داد که تجویز غلظت‌های پایین و متوسط متامفتامین در موش صحرایی طی روزهای آزمایش (با وجود اثر معنی‌دار افزایشی غلظت متوسط آن بر مقدار پتاسیم خون)، اثر معنی‌دار بر بروز نارسایی کلیه ندارد، درصورتیکه اعمال غلظت بالای این دارو در این دوره مصرف، باعث افزایش مقدار کراتینین خون شده است که ممکن است نشانگر نارسایی در عملکرد کلیوی باشد.
سوءمصرف مواد مخدر به معضلی جدی و نگران‌کننده در دنیای مدرن تبدیل شده است. هروئین، کوکائین، نیکوتین و الکل رایج‌ترین مواد مخدری هستند که مورد سوءمصرف قرار می‌گیرند. با ظهور داروهای صنعتی مختلف، ابعاد متعددی از اثرات نفروتوکسیک مواد مخدر ارائه شده است (1). کوکائین (بنزوئیل متیل لکگونین)، آلکالوئیدی محلول در چربی است که از برگ‌های گیاه اریتروکسیلون کوکا[1] در آمریکای جنوبی استخراج می‌شود و در سال 1854 برای اولین بار به‌عنوان یک محرک روانی در ایالات‌متحده معرفی شد و یکی از رایج‌ترین و اعتیادآورترین مواد مخدر است (1). کراک، نمک جامد فرآوری شده با بی‌کربنات سدیم و نقطه ذوب پایین‌تر (98-96 درجه سانتی‌گراد) است که آن را پنج تا هفت برابر قوی‌تر از پودر کوکائین می‌کند (2). علی‌رغم اینکه مصرف کوکائین از اوایل قرن نوزدهم ممنوع شد، ولی همچنان به‌طور گسترده در سراسر جهان مورد سوءاستفاده قرار می‌گیرد. طبق گزارش سازمان بهداشت جهانی، شیوع سوءمصرف کوکائین در طول زندگی 1 درصد مردم سراسر جهان و 3 درصد در کشورهای توسعه یافته است که این میزان در ایالات‌متحده آمریکا بالاتر است (3). کاریزا[2] و همکاران در مطالعه‌ای به نقل از مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری‌های ایالات‌متحده آمریکا گزارش کردند که تعداد افرادی که در این کشور کوکائین مصرف می‌کنند، از سال 2012 تا 2017 به میزان 57 درصد و میزان مرگ‌ومیر سالانه ناشی از سوءمصرف به این ماده اعتیادآور تا 200 درصد افزایش یافته است (4). آمفتامین‌ها برای اولین بار در سال 1887 سنتز شدند و در طول جنگ جهانی دوم برای مقابله با خستگی و بهبود خلق‌وخو و استقامت به‌طور گسترده در بین سربازان توزیع شد (5). در میان مواد مخدر غیرقانونی، آمفتامین‌ها همچنان به‌عنوان یک ماده مخدر تفریحی محبوب در جهان باقی‌مانده است (6). در مراکز درمانی از این ماده برای تحریک سیستم عصبی مرکزی و افزایش فشارخون استفاده می‌شود (5). متامفتامین مشتق متیله آمفتامین بوده که بسیار اعتیادآور است (7،8). داروهای اعتیادآور می‌توانند تأثیر مستقیم یا غیرمستقیم بر روی اندام‌های بدن داشته باشند که نفرون‌های کلیوی بیشترین تأثیرپذیری را به این داروها دارند (1). آسیب کلیوی ناشی از مواد مخدر می‌تواند هم ناشی از سوءاستفاده از داروهای غیرقانونی یا مواد مخدر و هم توسط داروهای تجویزشده برای شرایط بالینی ایجاد شود (1). طیف گسترده‌ای از عوارض جانبی این داروها در کلیه‌ها، ازجمله آسیب حاد کلیوی[3](AKI) تا آسیب‌های عملکردی و ساختاری شدید گزارش شده است (1). تحقیقات پزشکی مملو از گزارش‌هایی در مورد اثرات زیان‌بار و عوارض ناشی از مصرف داروهای اعتیادآور بر کلیه‌ها است که ازجمله این عوارض، بیماری‌های مختلف گلومرولی، آسیب حاد کلیه، رابدومیولیز[4]، نفریت بینابینی و آنفارکتوس کلیوی است (9). کوکائین باعث بروز عوارض جانبی سیستمیک در بدن، ازجمله سکته مغزی، آنفارکتوس قلبی، ترومبوز عروقی و رابدومیولیز عضلات می‌شود که می‌تواند با عوارض در کلیه‌ها همچون AKI، فشارخون و بیماری مزمن کلیه[5] (CKD) همراه باشد (9). کوکائین، مشتقات و متابولیتهای آن می‌توانند بر کلیه تأثیر بگذارند و موجب AKI و CKD شوند (1). مطالعات مربوط به عوارض کلیوی مسمومیت با متامفتامین بیشتر مربوط به تحقیقات از نوع گزارش‌های موردی است که هم آسیب AKI و CKD گزارش شده است (10). با در نظر گرفتن اینکه دوره‌های مکرر AKI، خطر CKD را افزایش می‌دهد، مصرف مزمن متامفتامین ممکن است به‌عنوان عاملی برای بروز CKD نیز در نظر گرفته می‌شود (10).
با توجه به گزارش‌های متنوع محققین قبلی مبنی بر انواع آسیب‌های کلیوی در مصرف‌کنندگان کوکائین و متامفتامین (11) و نیز با توجه به اینکه هردو ماده مخدر کراک و متامفتامین جزو مخدرهای محرک محسوب می‌شوند ولی کراک مخدر نیمه‌صنعتی بوده که مشتق شده از برگ‌های گیاه کوکا بوده و در عوض متامفتامین مخدری صنعتی می‌باشد، در این مطالعه به بررسی مقایسه اثرات تزریق درون صفاقی یک دوره 7 روزه از این دو ماده مخدر بر پارامترهای خونی مقدار کراتینین، اوره، سدیم و پتاسیم خون به‌عنوان نشانگرهایی از نارسایی کلیه‌ها در رتهای نر پرداخته شده است.
مواد و روش کار
انتخاب حیوانات: در این مطالعه تجربی از موشهای صحرایی نر نژاد ویستار، تهیه‌شده از دانشکده پزشکی دانشگاه علوم پزشکی تبریز، در محدوده وزنی 50±200 گرم استفاده شد. با توجه به اینکه معیارهای ورود و خروج از مطالعه بیشتر مربوط به مطالعات بالینی است ولی در این مطالعه محدوده وزنی اشاره‌شده به‌عنوان ملاک انتخاب موشهای صحرایی نر جهت مطالعه بوده و رت‌هایی که در طول تحقیقات دارای اختلالات رفتاری می‌شدند از گروه‌های آزمایشی خارج شدند و رتهای مناسب جایگزین می‌شد. به‌منظور کاهش استرس و عادت به شرایط آزمایشگاه فیزیولوژی جانوری در دانشکده علوم طبیعی دانشگاه تبریز، جانوران به مدت دو هفته در گروه‌های 5 تایی در شرایط دمای ثابت محیطی C)° 2±22) و تنظیم نور با دوره تاریکی-روشنایی 12 ساعته (روشنایی از ساعت 7 صبح) نگهداری شدند. هنگام کار با رت‌ها، موازین اخلاقی کار با حیوانات آزمایشگاهی رعایت شد. علت انتخاب موشهای نر ساده‌تر بودن سیستم هورمونی و نیز تداخل کمتر هورمون‌های جنسی با داروها بود. همچنین جهت اجرای این پژوهش، مجوز لازم در قالب کد اخلاق IR.TABRIZU.REC.1401.002 از کمیته اخلاق دانشگاه تبریز گرفته شده است.
وسایل و مواد موردنیاز: عبارت بودند از: ترازوی دقیق، سرنگ انسولینی، نرمال سالین، الکل، پنبه، مواد اعتیادآور کراک-کوکائین و شیشه (کریستال متامفتامین) (شرکت Sigma).
کوکائین را می‌توان به روش‌های خوراکی، تزریق داخل وریدی و درون صفاقی و نیز به شیوه استنشاقی مصرف کرد. در حال حاضر اشکال موجود کوکائین عبارت‌اند از هیدروکلراید کوکائین محلول در آب به شکل پودری که می‌توان آن را خرخره کرد یا به‌صورت داخل وریدی استفاده کرد و نیز پایه کوکائین نامحلول در آب (freebase) یا کراک-کوکائین که به شیوه استنشاقی و تزریقی استفاده شد (12)، که در این مطالعه از کراک-کوکائین و به شیوه تزریق درون صفاقی استفاده شد. ماده مخدر شیشه (متامفتامین) در سه شکل اصلی پودری، خمیر زرد و کریستالی برای افزایش خلوص مورداستفاده قرار می‌گیرد (8)، که در این تحقیق از فرم کریستاله آن استفاده شد. به‌منظور وابستگی موشهای صحرایی به داروهای اعتیادآور، تزریق هردو نوع دارو در رتهای تمام گروه‌های آزمایشی، بعد از حل شدن در غلظت نرمال سالین و در ساعتی معین در روز به‌صورت درون صفاقی و به مدت 7 روز (روزی یک بار) صورت گرفت. موشهای صحرایی گروه‌های آزمایشی به‌صورت تصادفی به هفت گروه 6 تایی تقسیم شدند: گروه شاهد که هیچگونه تیماری به آن‌ها اعمال نشد، سه گروه آزمایشی کراک-کوکائین که غلظت‌های 5، 10 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم کراک-کوکائین را به مدت 7 روز (روزی یک بار) دریافت می‌کردند و سه گروه آزمایشی دریافت‌کننده متامفتامین که غلظت‌های 5، 10 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم متامفتامین را به مدت 7 روز (روزی یک بار) دریافت کردند. الگوی به‌کارگیری غلظت‌های دارویی استفاده‌شده و مدت تیمار بر پایه مطالعات قبلی بوده است (15-13).
سنجش تغییرات در پارامترهای مرتبط با عملکرد کلیوی:
بعد از اتمام 7 روزه تزریق دارویی، خون‌گیری از قلب رت‌ها و به مقدار 6 میلی‌لیتر صورت گرفت، سپس جانوران با استفاده از کلروفرم معدوم شدند. نمونه خون‌های گرفته شده از رتهای گروه‌های آزمایشی به‌منظور تعیین پارامترهای مرتبط با عملکرد کلیوی شامل به‌عنوان معیاری جهت تعیین آسیب کلیوی، مقدار سرمی اوره و کراتینین با استفاده از کیت‌های بیوشیمیایی (پارس آزمون) و استفاده از دستگاه اتو آنالیزر (japan 736-60, Hitachi) و غلظت اوره، سدیم و پتاسیم با روش فلیم فتومتر[6] و دستگاه مربوطه ساخت انگلستان در آزمایشگاه بیوشیمی دانشگاه علوم پزشکی تبریز مورد اندازه‌گیری و بررسی قرار گرفت.
مطالعات آماری:
داده‌های به‌دست‌آمده در نرم‌افزار SPSS تجزیه‌وتحلیل آماری می‌شد. با توجه به اینکه داده‌ها از توزیع نرمالی برخوردار بود، از طرح کامل تصادفی یا آزمون آنالیز واریانس یک‌طرفه برای مقایسه تفاوت کمی میانگین داده‌ها در گروه‌های آزمایشی و برای مقایسه تفاوت کیفی میانگین داده‌ها از آزمون تعقیبی Tukey استفاده شد. 05/0P< به‌عنوان تفاوت مقدار معنی‌دار گروه‌ها مورد ملاک قرار گرفت. رسم نمودارها با استفاده از نرم‌افزار Excel 2010 صورت گرفت.
یافته‌ها
اثر تزریق درون صفاقی کراک-کوکائین بر پارامترهای مرتبط با نارسایی کلیه در موش صحرایی نر: نتایج این تحقیق نشان داد که تزریق درون‌صفاقی غلظت‌های پایین و متوسط 5 و 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم کراک-کوکائین در یک دوره 7 روزه و به‌صورت یکبار در روز، تغییر معنی‌داری در هیچکدام از پارامترهای سدیم، پتاسیم و اوره (جدول 1) و نیز کراتینین خون (نمودار 1) موشهای صحرایی نر گروه‌های آزمایشی مربوطه نسبت به گروه کنترل ایجاد نکرد (05/0<P). تزریق درون صفاقی یکبار در روز غلظت 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم کراک-کوکائین به مدت 7 روز، اگرچه موجب کاهش مختصری در مقدار سدیم خون شد ولی این تغییر نسبت به گروه شاهد معنی‌دار نبود و درمجموع تغییر معنی‌داری در پارامترهای سدیم، پتاسیم و اوره خون ایجاد نکرد (جدول 1) ( 05/0<P)، درصورتیکه این غلظت تجویز شده از دارو موجب افزایش معنی‌دار مقدار کراتینین خون نسبت به گروه شاهد شد (نمودار 1) (05/0>P). نتایج آزمایشات این بخش از تحقیق نشان داد که اعمال غلظت‌های پایین و متوسط کراک-کوکائین طی روزهای آزمایش در موش صحرایی، اثری معنی‌دار برتغییر پارامترهای خونی مرتبط با نارسایی کلیه‌ها در موش صحرایی ندارد، درصورتیکه اعمال غلظت بالای این دارو در دوره مصرف، باعث افزایش مقدار کراتینین خون شده است که ممکن است بیانگر AKI باشد.
اثر تزریق درون صفاقی متامفتامین بر پارامترهای مرتبط با نارسایی کلیه در موش صحرایی نر: همچنین بررسی نتایج این مطالعه از تزریق متامفتامین در رتهای گروه‌های آزمایشی نشان داد که تزریق درون صفاقی یکبار در روز غلظت پایین 5 میلی‌گرم بر کیلوگرم متامفتامین در یک دوره 7 روزه، تغییری معنی‌دار در هیچکدام از پارامترهای سدیم، پتاسیم و اوره (جدول 2)، و نیز مقدار کراتینین خون (نمودار 2) رتهای نر گروه‌های آزمایشی مربوطه نسبت به گروه شاهد ایجاد نکرد (05/0<P)، تجویز درون صفاقی یکبار در روز غلظت متوسط 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم متامفتامین به مدت 7 روز، اگرچه قادر به تغییر معنی‌دار در پارامترهای مقدار سدیم و اوره (جدول 2) و نیز مقدار کراتینین خون (نمودار 2) نسبت به گروه شاهد نشد (05/0<P)، اما موجب افزایش معنی‌دار مقدار پتاسیم خون گروه رتهای مربوطه نسبت به گروه شاهد شد (جدول 2) (05/0>P). اعمال درون صفاقی یکبار در روز غلظت 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم متامفتامین به مدت 7 روز، اگرچه تغییر معنی‌دار در هیچکدام از پارامترهای سدیم، پتاسیم و اوره خون ایجاد نکرد (جدول 2) (05/0<P)، اما باعث افزایش معنی‌دار مقدار کراتینین خون نسبت به گروه شاهد شد (نمودار 2) (05/0>P). نتایج تحقیق نشان داد که تجویز غلظت‌های پایین و متوسط متامفتامین در موش صحرایی طی روزهای آزمایش (با وجود اثر معنی‌دار افزایشی غلظت متوسط آن بر مقدار پتاسیم خون)، اثر معنی‌دار بر بروز نارسایی کلیه ندارد، درصورتیکه اعمال غلظت بالای این دارو در این دوره مصرف، باعث افزایش مقدار کراتینین خون شده است که ممکن است نشانگر نارسایی در عملکرد کلیوی باشد.
جدول (1): مقایسه مقدار سدیم، پتاسیم و اوره خون بین رتهای گروه شاهد با گروه‌های آزمایشی مسموم شده ناشی از تزریق درون صفاقی غلظت‌های 5،10 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم کراک-کوکائین در یک دوره 7 روزه
| گروه‌های آزمایشی: | شاهد |
کراک- کوکائین (میلی گرم بر کیلوگرم) | |||
| 5 | 10 | 15 | |||
| پارامترها | سدیم (میلی اکی والان در لیتر) پتاسیم (میلی اکی والان در لیتر) اوره (میلی‌گرم) |
8/143 1/5 64 |
5/142 5/5 47 |
2/145 4/6 50 |
8/135 9/5 49 |
آنالیز میانگین داده‌های گروه‌های آزمایشی با استفاده از آزمون تحلیل واریانس یک‌طرفه صورت گرفت.
جدول (2): مقایسه مقدار سدیم، پتاسیم و اوره خون بین رتهای گروه شاهد با گروه‌های آزمایشی مسموم شده ناشی از تزریق درون صفاقی غلطت‌های 10،5 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم متامفتامین در یک دوره 7 روزه
جدول (2): مقایسه مقدار سدیم، پتاسیم و اوره خون بین رتهای گروه شاهد با گروه‌های آزمایشی مسموم شده ناشی از تزریق درون صفاقی غلطت‌های 10،5 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم متامفتامین در یک دوره 7 روزه
| گروه‌های آزمایشی: |
شاهد |
متامفتامین (میلی گرم بر کیلوگرم) | |||
| 5 | 10 | 15 | |||
| پارامترها | سدیم (میلی اکی والان در لیتر) پتاسیم (میلی اکی والان در لیتر) اوره (میلی گرم) |
8/143 1/5 64 |
149 7/5 48 |
153 * 2/8 52 |
148 3/4 54 |
علامت*، 05/0>P بیانگر اثر معنی‌دار غلظت 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم کراک-کوکائین نسبت به گروه شاهد است. آنالیز میانگین داده‌های گروه‌های آزمایشی با استفاده از آزمون تحلیل واریانس یک‌طرفه و آزمون تعقیبی Tukey صورت گرفت.
نمودار (1): بررسی مقدار کراتینین خون بین رتهای گروه شاهد با گروه‌های آزمایشی مسموم شده ناشی از تزریق درون صفاقی غلظت‌های 5،10 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم کراک-کوکائین در یک دوره 7 روزه.
علامت*، 05/0>P بیانگر معنی‌دار بودن اثر غلظت 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم کراک-کوکائین نسبت به گروه شاهد است. آنالیز میانگین داده‌های گروه‌های آزمایشی با استفاده از آزمون تحلیل واریانس یک‌طرفه و آزمون تعقیبی Tukey صورت گرفت.
علامت*، 05/0>P بیانگر معنی‌دار بودن اثر غلظت 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم کراک-کوکائین نسبت به گروه شاهد است. آنالیز میانگین داده‌های گروه‌های آزمایشی با استفاده از آزمون تحلیل واریانس یک‌طرفه و آزمون تعقیبی Tukey صورت گرفت.
نمودار (2): بررسی میزان کراتینین خون بین رتهای گروه شاهد با گروه‌های آزمایشی مسموم شده از تزریق درون صفاقی غلظت‌های 5،10 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم متامفتامین در یک دوره 7 روزه
علامت*، 05/0>P بیانگر معنی‌دار بودن اثر غلظت 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم متامفتامین نسبت به گروه شاهد است. آنالیز میانگین داده‌های گروه‌های آزمایشی با استفاده از آزمون تحلیل واریانس یک‌طرفه و آزمون تعقیبی Tukey صورت گرفت.
علامت*، 05/0>P بیانگر معنی‌دار بودن اثر غلظت 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم متامفتامین نسبت به گروه شاهد است. آنالیز میانگین داده‌های گروه‌های آزمایشی با استفاده از آزمون تحلیل واریانس یک‌طرفه و آزمون تعقیبی Tukey صورت گرفت.
بحث
در این کار تحقیقی، تأثیر تزریق درون صفاقی کراک-کوکائین و نیز متامفتامین در غلظت‌های 5،10 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم یکبار در روز و در یک دوره 7 روزه بر عملکرد کلیه موشهای صحرایی نر بر پایه مقایسه پارامترهای مقدار اوره، سدیم، پتاسیم و کراتینین خون گروه‌های آزمایشی با گروه شاهد مورد بررسی قرار گرفت. نتایج مطالعه نشان داد که اعمال غلظت پایین کراک- کوکائین و متامفتامین در رت‌ها طی روزهای آزمایش، بدون تغییر در پارامترهای مورد بررسی، اثر معنی‌داری بر پارامترهای مرتبط با نارسایی کلیه‌ها در موش صحرایی ندارد. بررسی تجویز غلظت متوسط این داروها نشان داد که اعمال متامفتامین در غلظت 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم، صرفاٌ موجب افزایش معنی‌دار مقدار پتاسیم خون گروه رتهای مربوطه نسبت به گروه شاهد شد، درصورتیکه کراک- کوکائین تزریق شده در این غلظت بر پارامترهای ذکر شده تغییری معنی‌دار ایجاد نکرد. اعمال غلظت بالای هر دو دارو در دوره مصرفی 7 روزه بر رت‌ها، نشان داد که با وجود اینکه هردو دارو قادر به تغییر در سه پارامتر اوره، سدیم و پتاسیم خون نشدند، اما تجویز این غلظت از هر دو دارو موجب افزایش معنی‌دار مقدار کراتینین خون رتهای این گروه نسبت به گروه شاهد شدند که ممکن است توجیه و تأویلی برای اثر ناشی از سوءمصرف این داروها در غلظت‌های بالا و یا مصرف مزمن بر رابدومدولیز، القاء نفریت بینابینی حاد و یا حتی AKI باشد.
گزارش‌های متناقضی از مطالعات انسانی در مورد اثرات سوءمصرف کوکائین بر کلیه‌ها آمده است. همسو با نتایج مطالعه حاضر، مطالعه و بررسی کالبدشکافی اجساد 129 متوفی مصرف کننده مواد مخدر غیرقانونی نشان داد که سوءمصرف کوکائین در این افراد به‌طور قابل‌توجهی با ایسکمی گلومرولی، تصلب شرایین و نفروپاتی هیپرتانسیو- ایسکمیک مرتبط بوده است (16). در پژوهشی دیگر از 40 مورد کالبد شکافی اجساد معتادان به کوکائین، مشخص شد که این افراد دارای هیالینوز، فیبروز گلومرولی و اسکلروز شریان کلیوی معنی‌داری در مقایسه با گروه شاهد بودند که نشان‌دهنده اثرات نامطلوب مزمن کوکائین بر گلومرول‌های کلیوی است (17). در تضاد با نتایج مطالعه حاضر در مورد اثر سوء کوکائین بر کراتینین سرم به‌عنوان مارکری از بروز نارسایی کلیوی، Hojilla و همکاران (2019) با ویزیت و بررسی سه‌ماهه معتادان به کوکائین، گزارش دادند که تفاوت بالینی معنی‌داری در مقدار کراتینین سرم و نیز کلیرانس آن بین افراد سالم و افراد با تست کوکائین مثبت وجود ندارد (18). مقدار کراتینین نرمال سرم در معتادان با سوءمصرف کوکائین، بیانگر عملکرد طبیعی کلیه‌ها بوده، طوری که نمی‌توانیم به‌طور قطع اعلام کنیم که مصرف این ماده اعتیادآور موجب نارسایی کلیوی می‌شود (19). همچنین برخی مطالعات بر روی جانوران آزمایشگاهی نیز مؤید اثرات نامطلوب تجویز این دارو بر کلیه‌ها است. رت‌هایی که کوکائین داخل صفاقی به آن‌ها تزیق شده بود، دارای آسیب‌های متعدد گلومرولی، عروقی، لوله‌ای، بینابینی، آتروفی و اسکلروز گلومرولی، پارگی شبکه مویرگی، ضخیم شدگی غشای پایه مویرگی و ترومبو سیاهرگ کلیوی بودند (13)، اگرچه انفارکتوس رگ‌های کلیوی ناشی از تجویز کوکائین به جانوران آزمایشگاهی به ندرت گزارش شده است (20). تعدد و تنوع آسیب‌های کلیوی در گزارش‌های مطالعات پیشین، پیچیدگی در تشخیص علت این آسیب‌ها ناشی از سوءمصرف کوکائین را نشان می‌دهد (13). چندین مکانیسم برای توجیه پاتوفیزیولوژی آسیب‌های کلیوی ناشی از مصرف کوکائین پیشنهادشده است. کوکائین می‌تواند با اثر بر واکنش‌پذیری عروق، تغییرات همودینامیک کلیه، تغییر در سنتز ماتریکس گلومرولی (20)، بروز استرس اکسیداتیو در اثر تولید گونه فعال اکسیژن[7] (ROS)، پراکسیداسیون لیپیدی و نیز تسریع آتروژنز کلیه‌ها، موجب آسیب‌های متعدد کلیوی می‌شود (21). نتایج مطالعه Kowalczyk-Pachel و همکاران (2016)، نشان داد که تزریق درون صفاقی کوکائین با غلظت متوسط 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم به‌صورت حاد یا مکرر در موشهای صحرایی، دارای اثرات متفاوتی است (22). تجویز مکرر کوکائین در رت‌ها، اگرچه موجب افزایش قابل‌توجه مالون دی‌آلدئید[8] (MDA) به‌عنوان نشانگری از پراکسیداسیون لیپیدی شد، ولی تغییری معنی‌دار در غلظت ROS در کلیه‌ها ایجاد نکرد. لذا این محققین پیشنهاد کردند که پراکسیداسیون لیپیدی ناشی از کوکائین ممکن است مستقل از افزایش تولید مقدار ROS رخ دهد (22). در تضاد با نتایج این محققین، Yadav و همکاران در سال 2013 گزارش کردند که تزریق حاد و مکرر درون صفاقی غلظت 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم کوکائین، به‌طور قابل‌توجهی غلظت ROS را در کبد رت‌ها کاهش می‌دهد (23). Pomara و همکاران در سال 2012 پیشنهاد کردند که اثرات کوکائین در کلیه‌ها ناشی از ظرفیت این دارو در افزایش آزادسازی کاتکول‌آمین‌ها در شکاف سیناپسی (از طریق تثبیت ناقل دوپامین)، مهار جذب کاتکول‌آمین‌ها در محل سیناپس‌ها و انسداد کانال‌های سدیم غشای عصبی (تولید اثر بی حس کننده موضعی) است (24). کوکائین عاملی سمپاتومیمتیک است که اثر آن با انسداد بازجذب نوراپی نفرین، دوپامین و سروتونین در انتهای عصب پیش سیناپسی انجام می‌شود. ظرفیت انسداد کانال سدیم کوکائین، زمینه ساز استفاده تاریخی آن به‌عنوان اولین بی حس کننده موضعی است (25). همچنین شواهدی وجود دارد که کوکائین می‌تواند مستقیماً ورود کلسیم به ماهیچه صاف عروق را افزایش دهد (26). مشابه نتایج Aldeen و همکاران (2014) (27)، از نتایج مطالعه حاضر نیز می‌توان به این جمع‌بندی رسید که افزایش کراتینین پلاسما ناشی از مصرف کوکائین و مشتقات آن ازجمله کراک استفاده شده در تحقیق حاضر را به ندرت می‌توان به‌عنوان علامتی از نارسایی حاد کلیه بحساب آورد (27) و تجویز این ماده اعتیادآور در موش صحرایی یا با القاء نفریت بینابینی حاد[9] (AIN) که افزایش التهاب در بافت بینابینی کلیه است، موجب افزایش کراتینین پلاسما و کاهش کلیرانس کراتینین شده است (27) و یا اینکه ممکن است بر طبق گزارش Parks و همکاران (1989) (28)، افزایش کراتینین ناشی از تزریق این ماده به علت رابدومدولیز عضلانی باشد.
چندین مکانیسم برای آسیب حاد کلیوی در نتیجه مسمومیت با متامفتامین پیشنهاد شده است که شامل: انقباض عروق، بی ثباتی همودینامیک، افزایش حجم تخلیه، هیپرترمی و رنگدانه ناشی از رابدومیولیز نفروپاتی است (29). برخی دیگر از محققین نیز آسیب کلیوی ناشی از متامفتامین را به سمپاتومیمتیک بودن این ماده و افزایش ترشح کاتکول‌آمین ها و انسداد بازجذب این ناقلین عصبی ربط داده‌اند (30). Chawla و همکاران (2012) گزارش کردند که تمام موارد نارسایی حاد کلیوی ناشی از سوءمصرف متامفتامین به سرعت و با مراقبت‌های حمایتی ازجمله آبرسانی مایعات برطرف شد، اگر چه عدم درمان بموقع نارسایی‌های حاد کلیوی می‌تواند منجر به نارسایی مزمن کلیه شود (31). بررسی نتایج نمونه‌های خون گرفته شده از معتادان به متامفتامین در هنگام مراجعه به مرکزی درمانی در استرالیا نشان داد که 13 درصد این افراد کراتینین سرم بالایی داشتند (متوسط 128 میکرومول در لیتر) (32). طبق نظر Luciano و همکاران (2014)، علت افزایش کراتینین در مسمومیت با متامفتامین نامشخص است (29). همچنین طبق نظر آن‌ها، نه متامفتامین و نه متابولیتهای آن به‌طور مستقیم باعث آسیب کلیوی نمی‌شوند (29). اگرچه بر اساس نظر Yap و همکاران (2011)، ممکن است کراتینین بالای سرم در این افراد ناشی از آسیب حاد کلیه نبوده و بلکه می‌تواند به علت ایسکمی یا آسیب عضلانی باشد (33). به احتمال زیاد عوامل بالقوه کم‌آبی و رابدومیولیز می‌تواند علت افزایش کراتینین باشد، زیرا ثابت نشده که متامفتامین و متابولیت آن باعث آسیب مستقیم لوله‌های کلیوی شوند (29). هیپرکالمی گزارش شده ناشی از تجویز متامفتامین در این مطالعه، ممکن است همانند ادعای Effiong و همکاران (1997) (34)، ممکن است به علت انقباض عروق ناشی از سوءمصرف متامفتامین نقش داشته باشد.
نتیجه‌گیری
بر اساس نتایج حاصل از این پژوهش، تزریق غلظت بالای بکار رفته کراک-کوکائین و متامفتامین موجب افزایش مقدار کراتینین پلاسما در موشهای صحرایی شد. از مزایای مطالعه حاضر، بررسی پارامترهای خونی مرتبط با نارسایی کلیوی و ازجمله مقدار
کراتینین خون به‌عنوان نمادی از نارسایی کلیوی است. از محدودیت‌های مطالعه حاضر، محدودیت زمانی برای انجام تحقیق و نیز کمبود امکانات و دستگاه‌های آزمایشگاهی برای سنجش دیگر پارامترهای تغییرات بافتی، عروقی و نیز سنجش پارامترهای مرتبط با استرس اکسیداتیو و پراکسیداسیون لیپیدی در تکمیل و تأیید نتایج این مطالعه بود. با توجه به گزارش‌های متفاوت قبلی و نیز نتایج حاصل از این پژوهش، مطالعات بیشتر با شیوه‌های مختلف تجویز داروها به‌صورت حاد و مزمن جهت توجیه و کشف انواع احتمالات نارسایی حاد کلیوی، رابدومدولیز و یا القاء نفریت بینابینی حاد به‌عنوان علت دقیق افزایش کراتینین پلاسما ناشی از تجویز متامفتامین و کراک- کوکائین پیشنهاد می‌گردد.
تشکر و قدردانی
از معاونت محترم پژوهشی دانشگاه تبریز بابت تأمین اعتبار لازم، قدردانی می‌گردد.
حمایت مالی تحقیق
این مطالعه با حمایت مالی معاونت پزوهشی دانشگاه تبریز صورت پذیرفت.
تضاد منافع
نویسندگان مقاله اعلام می‌کنند که هیچگونه تعارض منافع برای انتشار این مقاله وجود ندارد.
ملاحظات اخلاقی
در اجرای این پژوهش، ملاحظات اخلاقی مطابق با شیوه‌نامه کمیته اخلاق دانشگاه تبریز در سال 1401 با کد اخلاق IR.TABRIZU.REC.1401.002 در نظر گرفته شده است.
در این کار تحقیقی، تأثیر تزریق درون صفاقی کراک-کوکائین و نیز متامفتامین در غلظت‌های 5،10 و 15 میلی‌گرم بر کیلوگرم یکبار در روز و در یک دوره 7 روزه بر عملکرد کلیه موشهای صحرایی نر بر پایه مقایسه پارامترهای مقدار اوره، سدیم، پتاسیم و کراتینین خون گروه‌های آزمایشی با گروه شاهد مورد بررسی قرار گرفت. نتایج مطالعه نشان داد که اعمال غلظت پایین کراک- کوکائین و متامفتامین در رت‌ها طی روزهای آزمایش، بدون تغییر در پارامترهای مورد بررسی، اثر معنی‌داری بر پارامترهای مرتبط با نارسایی کلیه‌ها در موش صحرایی ندارد. بررسی تجویز غلظت متوسط این داروها نشان داد که اعمال متامفتامین در غلظت 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم، صرفاٌ موجب افزایش معنی‌دار مقدار پتاسیم خون گروه رتهای مربوطه نسبت به گروه شاهد شد، درصورتیکه کراک- کوکائین تزریق شده در این غلظت بر پارامترهای ذکر شده تغییری معنی‌دار ایجاد نکرد. اعمال غلظت بالای هر دو دارو در دوره مصرفی 7 روزه بر رت‌ها، نشان داد که با وجود اینکه هردو دارو قادر به تغییر در سه پارامتر اوره، سدیم و پتاسیم خون نشدند، اما تجویز این غلظت از هر دو دارو موجب افزایش معنی‌دار مقدار کراتینین خون رتهای این گروه نسبت به گروه شاهد شدند که ممکن است توجیه و تأویلی برای اثر ناشی از سوءمصرف این داروها در غلظت‌های بالا و یا مصرف مزمن بر رابدومدولیز، القاء نفریت بینابینی حاد و یا حتی AKI باشد.
گزارش‌های متناقضی از مطالعات انسانی در مورد اثرات سوءمصرف کوکائین بر کلیه‌ها آمده است. همسو با نتایج مطالعه حاضر، مطالعه و بررسی کالبدشکافی اجساد 129 متوفی مصرف کننده مواد مخدر غیرقانونی نشان داد که سوءمصرف کوکائین در این افراد به‌طور قابل‌توجهی با ایسکمی گلومرولی، تصلب شرایین و نفروپاتی هیپرتانسیو- ایسکمیک مرتبط بوده است (16). در پژوهشی دیگر از 40 مورد کالبد شکافی اجساد معتادان به کوکائین، مشخص شد که این افراد دارای هیالینوز، فیبروز گلومرولی و اسکلروز شریان کلیوی معنی‌داری در مقایسه با گروه شاهد بودند که نشان‌دهنده اثرات نامطلوب مزمن کوکائین بر گلومرول‌های کلیوی است (17). در تضاد با نتایج مطالعه حاضر در مورد اثر سوء کوکائین بر کراتینین سرم به‌عنوان مارکری از بروز نارسایی کلیوی، Hojilla و همکاران (2019) با ویزیت و بررسی سه‌ماهه معتادان به کوکائین، گزارش دادند که تفاوت بالینی معنی‌داری در مقدار کراتینین سرم و نیز کلیرانس آن بین افراد سالم و افراد با تست کوکائین مثبت وجود ندارد (18). مقدار کراتینین نرمال سرم در معتادان با سوءمصرف کوکائین، بیانگر عملکرد طبیعی کلیه‌ها بوده، طوری که نمی‌توانیم به‌طور قطع اعلام کنیم که مصرف این ماده اعتیادآور موجب نارسایی کلیوی می‌شود (19). همچنین برخی مطالعات بر روی جانوران آزمایشگاهی نیز مؤید اثرات نامطلوب تجویز این دارو بر کلیه‌ها است. رت‌هایی که کوکائین داخل صفاقی به آن‌ها تزیق شده بود، دارای آسیب‌های متعدد گلومرولی، عروقی، لوله‌ای، بینابینی، آتروفی و اسکلروز گلومرولی، پارگی شبکه مویرگی، ضخیم شدگی غشای پایه مویرگی و ترومبو سیاهرگ کلیوی بودند (13)، اگرچه انفارکتوس رگ‌های کلیوی ناشی از تجویز کوکائین به جانوران آزمایشگاهی به ندرت گزارش شده است (20). تعدد و تنوع آسیب‌های کلیوی در گزارش‌های مطالعات پیشین، پیچیدگی در تشخیص علت این آسیب‌ها ناشی از سوءمصرف کوکائین را نشان می‌دهد (13). چندین مکانیسم برای توجیه پاتوفیزیولوژی آسیب‌های کلیوی ناشی از مصرف کوکائین پیشنهادشده است. کوکائین می‌تواند با اثر بر واکنش‌پذیری عروق، تغییرات همودینامیک کلیه، تغییر در سنتز ماتریکس گلومرولی (20)، بروز استرس اکسیداتیو در اثر تولید گونه فعال اکسیژن[7] (ROS)، پراکسیداسیون لیپیدی و نیز تسریع آتروژنز کلیه‌ها، موجب آسیب‌های متعدد کلیوی می‌شود (21). نتایج مطالعه Kowalczyk-Pachel و همکاران (2016)، نشان داد که تزریق درون صفاقی کوکائین با غلظت متوسط 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم به‌صورت حاد یا مکرر در موشهای صحرایی، دارای اثرات متفاوتی است (22). تجویز مکرر کوکائین در رت‌ها، اگرچه موجب افزایش قابل‌توجه مالون دی‌آلدئید[8] (MDA) به‌عنوان نشانگری از پراکسیداسیون لیپیدی شد، ولی تغییری معنی‌دار در غلظت ROS در کلیه‌ها ایجاد نکرد. لذا این محققین پیشنهاد کردند که پراکسیداسیون لیپیدی ناشی از کوکائین ممکن است مستقل از افزایش تولید مقدار ROS رخ دهد (22). در تضاد با نتایج این محققین، Yadav و همکاران در سال 2013 گزارش کردند که تزریق حاد و مکرر درون صفاقی غلظت 10 میلی‌گرم بر کیلوگرم کوکائین، به‌طور قابل‌توجهی غلظت ROS را در کبد رت‌ها کاهش می‌دهد (23). Pomara و همکاران در سال 2012 پیشنهاد کردند که اثرات کوکائین در کلیه‌ها ناشی از ظرفیت این دارو در افزایش آزادسازی کاتکول‌آمین‌ها در شکاف سیناپسی (از طریق تثبیت ناقل دوپامین)، مهار جذب کاتکول‌آمین‌ها در محل سیناپس‌ها و انسداد کانال‌های سدیم غشای عصبی (تولید اثر بی حس کننده موضعی) است (24). کوکائین عاملی سمپاتومیمتیک است که اثر آن با انسداد بازجذب نوراپی نفرین، دوپامین و سروتونین در انتهای عصب پیش سیناپسی انجام می‌شود. ظرفیت انسداد کانال سدیم کوکائین، زمینه ساز استفاده تاریخی آن به‌عنوان اولین بی حس کننده موضعی است (25). همچنین شواهدی وجود دارد که کوکائین می‌تواند مستقیماً ورود کلسیم به ماهیچه صاف عروق را افزایش دهد (26). مشابه نتایج Aldeen و همکاران (2014) (27)، از نتایج مطالعه حاضر نیز می‌توان به این جمع‌بندی رسید که افزایش کراتینین پلاسما ناشی از مصرف کوکائین و مشتقات آن ازجمله کراک استفاده شده در تحقیق حاضر را به ندرت می‌توان به‌عنوان علامتی از نارسایی حاد کلیه بحساب آورد (27) و تجویز این ماده اعتیادآور در موش صحرایی یا با القاء نفریت بینابینی حاد[9] (AIN) که افزایش التهاب در بافت بینابینی کلیه است، موجب افزایش کراتینین پلاسما و کاهش کلیرانس کراتینین شده است (27) و یا اینکه ممکن است بر طبق گزارش Parks و همکاران (1989) (28)، افزایش کراتینین ناشی از تزریق این ماده به علت رابدومدولیز عضلانی باشد.
چندین مکانیسم برای آسیب حاد کلیوی در نتیجه مسمومیت با متامفتامین پیشنهاد شده است که شامل: انقباض عروق، بی ثباتی همودینامیک، افزایش حجم تخلیه، هیپرترمی و رنگدانه ناشی از رابدومیولیز نفروپاتی است (29). برخی دیگر از محققین نیز آسیب کلیوی ناشی از متامفتامین را به سمپاتومیمتیک بودن این ماده و افزایش ترشح کاتکول‌آمین ها و انسداد بازجذب این ناقلین عصبی ربط داده‌اند (30). Chawla و همکاران (2012) گزارش کردند که تمام موارد نارسایی حاد کلیوی ناشی از سوءمصرف متامفتامین به سرعت و با مراقبت‌های حمایتی ازجمله آبرسانی مایعات برطرف شد، اگر چه عدم درمان بموقع نارسایی‌های حاد کلیوی می‌تواند منجر به نارسایی مزمن کلیه شود (31). بررسی نتایج نمونه‌های خون گرفته شده از معتادان به متامفتامین در هنگام مراجعه به مرکزی درمانی در استرالیا نشان داد که 13 درصد این افراد کراتینین سرم بالایی داشتند (متوسط 128 میکرومول در لیتر) (32). طبق نظر Luciano و همکاران (2014)، علت افزایش کراتینین در مسمومیت با متامفتامین نامشخص است (29). همچنین طبق نظر آن‌ها، نه متامفتامین و نه متابولیتهای آن به‌طور مستقیم باعث آسیب کلیوی نمی‌شوند (29). اگرچه بر اساس نظر Yap و همکاران (2011)، ممکن است کراتینین بالای سرم در این افراد ناشی از آسیب حاد کلیه نبوده و بلکه می‌تواند به علت ایسکمی یا آسیب عضلانی باشد (33). به احتمال زیاد عوامل بالقوه کم‌آبی و رابدومیولیز می‌تواند علت افزایش کراتینین باشد، زیرا ثابت نشده که متامفتامین و متابولیت آن باعث آسیب مستقیم لوله‌های کلیوی شوند (29). هیپرکالمی گزارش شده ناشی از تجویز متامفتامین در این مطالعه، ممکن است همانند ادعای Effiong و همکاران (1997) (34)، ممکن است به علت انقباض عروق ناشی از سوءمصرف متامفتامین نقش داشته باشد.
نتیجه‌گیری
بر اساس نتایج حاصل از این پژوهش، تزریق غلظت بالای بکار رفته کراک-کوکائین و متامفتامین موجب افزایش مقدار کراتینین پلاسما در موشهای صحرایی شد. از مزایای مطالعه حاضر، بررسی پارامترهای خونی مرتبط با نارسایی کلیوی و ازجمله مقدار
کراتینین خون به‌عنوان نمادی از نارسایی کلیوی است. از محدودیت‌های مطالعه حاضر، محدودیت زمانی برای انجام تحقیق و نیز کمبود امکانات و دستگاه‌های آزمایشگاهی برای سنجش دیگر پارامترهای تغییرات بافتی، عروقی و نیز سنجش پارامترهای مرتبط با استرس اکسیداتیو و پراکسیداسیون لیپیدی در تکمیل و تأیید نتایج این مطالعه بود. با توجه به گزارش‌های متفاوت قبلی و نیز نتایج حاصل از این پژوهش، مطالعات بیشتر با شیوه‌های مختلف تجویز داروها به‌صورت حاد و مزمن جهت توجیه و کشف انواع احتمالات نارسایی حاد کلیوی، رابدومدولیز و یا القاء نفریت بینابینی حاد به‌عنوان علت دقیق افزایش کراتینین پلاسما ناشی از تجویز متامفتامین و کراک- کوکائین پیشنهاد می‌گردد.
تشکر و قدردانی
از معاونت محترم پژوهشی دانشگاه تبریز بابت تأمین اعتبار لازم، قدردانی می‌گردد.
حمایت مالی تحقیق
این مطالعه با حمایت مالی معاونت پزوهشی دانشگاه تبریز صورت پذیرفت.
تضاد منافع
نویسندگان مقاله اعلام می‌کنند که هیچگونه تعارض منافع برای انتشار این مقاله وجود ندارد.
ملاحظات اخلاقی
در اجرای این پژوهش، ملاحظات اخلاقی مطابق با شیوه‌نامه کمیته اخلاق دانشگاه تبریز در سال 1401 با کد اخلاق IR.TABRIZU.REC.1401.002 در نظر گرفته شده است.
نوع مطالعه: پژوهشي(توصیفی- تحلیلی) |
موضوع مقاله:
فیزیولوژی
فهرست منابع
1. Kannan L. Renal manifestations of recreational drugs: A narrative review of the literature. Medicine 2022;101(50):1-12. [DOI:10.1097/MD.0000000000031888] [PMID] []
2. Hatami Nemati H, Ahmadi H, Almasi A, Hatami Nemati S. Effects of Vitamin C on the Spatial Memory and Lipid Peroxidation of Rat Hippocampus Poisoned with Crack Cocaine. Iranian J Nutr Sci Food Technol 2022;17(2):1-10. [Google Scholar]
3. Villatoro JA, Cruz S.L, Ortiz A, Medina-MoraM.E. Volatile Substance Misuse in Mexico: Correlates and Trends. Subst Use Misuse 2011;46 (1):40-45. [DOI:10.3109/10826084.2011.580205] [PMID]
4. Kariisa M, Scholl L, Wilson N, Seth P, Hoots B. Drug overdose deaths involving cocaine and psychostimulants with abuse potential - United States, 2003-2017. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2019;68(17):388-95. [DOI:10.15585/mmwr.mm6817a3] [PMID] []
5. Peces R, Navascués RA, Baltar J, Seco M, Alvarez J. Antiglomerular basement membrane antibody-mediated glomerulonephritis after intranasal cocaine use. Nephron 1999;81(4):434-8. [DOI:10.1159/000045328] [PMID]
6. Beth H. Key Substance Use and Mental Health Indicators in the United States: Results from the 2019 National Survey on Drug Use and Health. Rockville 2020. [URL]
7. Shahbazi R, Hatami Nemati H, Ahmadi H, Zogoulipour F. Nociceptive threshold response and alterations of special genes expression during methamphetamine administration and treatment with buprenorphine. J Bas Res Med Sci 2022;9(2):25-34. [Google Scholar]
8. Schep LJ, Slaughter RJ, Beasley DM. The clinical toxicology of metamfetamine. Clin Toxicol 2010;48(7):675-94. [DOI:10.3109/15563650.2010.516752] [PMID]
9. Nzerue CM, Hewan-Lowe K, Riley LJ Jr. Cocaine and the kidney: a synthesis of pathophysiologic and clinical perspectives. Am J Kidney Dis 2000;35(5):783-95. [DOI:10.1016/S0272-6386(00)70246-0] [PMID]
10. Baradhi KM, Pathireddy S, Bose S, Aeddula NR. Methamphetamine (N-methylamphetamine)-induced renal disease: underevaluated cause of end-stage renal disease (ESRD). BMJ Case Rep 2019;12(9):1-4. [DOI:10.1136/bcr-2019-230288] [PMID] []
11. Mansoor K, Kheetan M, Shahnawaz S, Shapiro A.P, Patton-Tackett E, Dial L, et al. Systematic review of nephrotoxicity of drugs of abuse, 2005-2016. BMC Nephrol 2017;18(1):379. [DOI:10.1186/s12882-017-0794-0] [PMID] []
12. Jaffe JA, Kimmel PL. Chronic nephropathies of cocaine and heroin abuse: a critical review. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1(4):655-67. [DOI:10.2215/CJN.00300106] [PMID]
13. Goel N, Pullman JM, Coco M. Cocaine and kidney injury: a kaleidoscope of pathology. Clin Kidney J 2014;7(6):513-7. [DOI:10.1093/ckj/sfu092] [PMID] []
14. Borumand MR, Motaghinejad M, Motevalian M, Gholami M. Duloxetine by modulating the Akt/GSK3 signaling pathways has neuroprotective effects against methamphetamine-induced neurodegeneration and cognition impairment in rats. Iran J Med Sci 2019;44(2):146-54. [Google Scholar]
15. Calipari ES, Beveridge TJ.R, Jones SR, Porrino LJ. Withdrawal from extended-access cocaine self-administration results in dysregulated functional activity and altered locomotor activity in rats. Eur J Neurosci 2013;38(12):3749-57. [DOI:10.1111/ejn.12381] [PMID] []
16. Di Paolo N, Fineschi V, Di Paolo M, C V Wetly, G Garosi, M T Del Vecchio. Kidney vascular damage and cocaine. Clin Nephrol 1997;47(5):298-303. [Google Scholar]
17. Nikolova M, Milenova VI, Yosifov D, Vlahov Y. Tenev V. Renal changes in cocaine abuse and addiction. M. Sciendo 2019;46(2):57-61. [DOI:10.2478/amb-2019-0020]
18. Hojilla JC, Satre DD, Glidden DV, McMahan VM, Gandhi M, Defechereux P, et al. Brief Report: Cocaine Use and Pre-exposure Prophylaxis: Adherence, Care Engagement, and Kidney Function. J Acquir Immune Defic Syndr 2019;1;81(1):78-82. [DOI:10.1097/QAI.0000000000001972] [PMID] []
19. Bailey DN, Bessler JB, Sawrey BA. Cocaine- and Cocaethylene-Creatinine Clearance Ratios in Humans. J Anal Toxicol 1997;21(1):41-3. [DOI:10.1093/jat/21.1.41] [PMID]
20. Bemanian S, Motallebi M, Nosrati S.M. Cocaine-induced renal infarction: report of a case and review of the literature. BMC Nephrol 2005;6:10:1-6. [DOI:10.1186/1471-2369-6-10] [PMID] []
21. Riezzo I, Fiore C, De Carlo D, Pascale N, Turillazzi E, Fineschi V. Side Effects of Cocaine Abuse: Multiorgan Toxicity and Pathological Consequences. Curr Med Chem 2012;19(33):5624-46.2012;19(33):5624-46. [DOI:10.2174/092986712803988893] [PMID]
22. Kowalczyk-Pachel D, Iciek M, Wydra K, Nowak E, Górny M, Filip M, et al. Cysteine Metabolism and Oxidative Processes in the Rat Liver and Kidney after Acute and Repeated Cocaine Treatment. Plos One 2016;11(1):e0147238. [DOI:10.1371/journal.pone.0147238] [PMID] []
23. Yadav A, Mishra PC. Modeling the activity of glutathione as a hydroxyl radical scavenger considering its neutral non-zwitterionic form. J Mol Model 2013;19(2):767-77. [DOI:10.1007/s00894-012-1601-2] [PMID]
24. Pomara C, Cassano T, D'Errico S, Bello S, Romano A D, Riezzo I, et al. Data available on the extent of cocaine use and dependence: biochemistry, phar-macologic eff ects and global burden of disease of cocaine abusers. Cur Med Chem 2012;19(33):5647-57. [DOI:10.2174/092986712803988811] [PMID]
25. Albright G. Cardiac arrest following regional anesthesia with etidocaine or bupivacaine. Anesthesiol 1979;51(4):285-7. [DOI:10.1097/00000542-197910000-00001] [PMID]
26. Kovacic P. Role of oxidative metabolites of cocaine in toxicity and addition: oxidative stress and electron transfer. Med Hypoth 2005;64(2):350-6. [DOI:10.1016/j.mehy.2004.06.028] [PMID]
27. Aldeen M B, Talibmamury N, Alalusi S, Nadham O, Omer A R, Smalligan R D. When Coke is not hydrating: Cocaine-Induced Acute Interstitial Nephritis. J Investig Med High Impact Case Rep 2014;2(3):2324709614551557. [DOI:10.1177/2324709614551557] [PMID] []
28. Parks JM, Reed G, Knochel JP. Cocaine-associated rhabdomyolysis. Cocaine-associated rhabdomyolysis. Am J Med Sci 1989;297(5):334-6. [DOI:10.1097/00000441-198905000-00013] [PMID]
29. Luciano RL, Perazella MA. Nephrotoxic effect of designer drugs: synthetic is not better! Nat Rev Nephrol 2014;10(6):314-24. [DOI:10.1038/nrneph.2014.44] [PMID]
30. Schep LJ, Slaughter RJ, Beasley DM. The clinical toxicology of metamfetamine. Clin Toxicol 2010;48(7):675-94. [DOI:10.3109/15563650.2010.516752] [PMID]
31. Chawla LS, Kimmel PL. Acute kidney injury and chronic kidney disease: an integrated clinical syndrome. Kidney Int 2012;82(5):516-24. [DOI:10.1038/ki.2012.208] [PMID]
32. Isoardi KZ, Ayles SF, Harris K, Finch CJ, Page CB. Methamphetamine presentations to an emergency department: management and complications. Emerg Med Australas 2019;31(4):593-9. [DOI:10.1111/1742-6723.13219] [PMID]
33. Yap M, Lamarche J, Peguero A, Courville C. Serum cystatin C versus serum creatinine in the estimation of glomerular filtration rate in rhabdomyolysis. J Ren Care 2011;37(3):155-7. [DOI:10.1111/j.1755-6686.2011.00228.x] [PMID]
34. Effiong C, Ahuja T S, Wagner JD, Singhal P C. Mattana J. Reversible hemiplegia as a consequence of severe hyperkalemia and cocaine abuse in a hemodialysis patient. Am J Med Sci 1997;314(6):408-10. [DOI:10.1016/S0002-9629(15)40254-X] [PMID]
ارسال پیام به نویسنده مسئول
| بازنشر اطلاعات | |
 |
این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
