دوره 34، شماره 11 - ( 10-1402 )
جلد 34 شماره 11 صفحات 718-710 |
برگشت به فهرست نسخه ها
Research code: 10919
Ethics code: IR.UMSU.REC.1400.107
Clinical trials code: کارازمایی بالینی ندارد
Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:
Savareh S, Ghaderi F, Vardast M R, Jahangiri A. IN VITRO BIOEQUIVALENCE STUDY ON TWO GENERIC BRANDS OF IBUPROFEN 200 MG TABLET IN IRAN MARKET. Studies in Medical Sciences 2023; 34 (11) :710-718
URL: http://umj.umsu.ac.ir/article-1-6123-fa.html
URL: http://umj.umsu.ac.ir/article-1-6123-fa.html
سواره سروش، قادری فرانک، وردست محمدرضا، جهانگیری آذین. مطالعه هم‌ارزی زیستی برون تن بر روی دو برند ژنریک قرص ایبوپروفن 200 میلی‌گرم در بازار دارویی ایران. مجله مطالعات علوم پزشکی. 1402; 34 (11) :710-718
دانشگاه علوم پزشکی ارومیه ، jahangiri.az@gmail.com
متن کامل [PDF 557 kb]
(510 دریافت)
| چکیده (HTML) (1817 مشاهده)
جدول (1): مشخصات قرص‌های ایبوپروفن تست‌شده
.PNG)
در این معادلات n تعداد نقاط زمان‌های نمونه‌گیری، Rt میانگین ارزش انحلال فرآورده رفرانس در زمان t و Tt میانگین ارزش انحلال فرآورده تست در همان زمان است(13, 14).
یافته‌ها
ماده مؤثره: نتایج به‌دست‌آمده از تجزیه‌وتحلیل ماده فعال محصولات ژنریک و برند در جدول 2 نشان داده شده است.
جدول (2): نتایج آزمون سنجش ماده مؤثره سه برند دارو
.PNG)
یکنواختی محتوا: برای انجام این تست به روش تغییرات وزنی از شرکت G110 قرص وزن و میانگین وزن، SD و شاخص مقبولیت محاسبه و در جدول 3 نشان داده شده است. برای دو برند دیگر نیز از طریق content uniformity ابتدا 10 عدد قرص از هر شرکت تصادفی انتخاب و هر یک به‌صورت جداگانه در فاز متحرک HPLC حل و سپس بر اساس نمودار کالیبراسیون، تعیین مقدار ماده مؤثره شد. نتایج آزمون یکنواختی محتوا برای 10 قرص اول از برند G2 و رفرانس در جدول 4 آورده شده است. با توجه به احراز نشدن حد مورد تأیید برای برند G2 و الزام نیاز به تست فراورده با تعداد بیشتری از قرص، برای مرحله دوم تست یکنواختی محتوا به روش content uniformity 20 عدد قرص از این برند انتخاب و تست شد که نتایج حاصل از 30 عدد قرص محاسبه‌شده در جدول 5 آورده شده است.
.png)
تست انحلال:3 برند مختلف از قرص‌های ایبوپروفن موردمطالعه قرار گرفتند که برند G3 فراورده رفرانس یا مرجع آن بود. برای مقایسه پروفایل‌های انحلال، منحنی انحلال (بر اساس میانگین درصد داروی آزادشده) محصولات آزمایش و مرجع با هم ترکیب و در شکل 1 نشان داده شد.
.PNG)
شکل (1): نمودار مقایسه پروفایل انحلال قرص‌های ایبوپروفن
همچنین مقادیر f1 و f2 بین محصولات مورد آزمایش و محصول مرجع محاسبه‌شده و در جدول 6 نشان داده شده است.
جدول (6): نتایج فاکتورهای تفاوت و تشابه
بحث و نتیجه‌گیری
بر اساس معیارهای USP، در تست assay محتوای قرص‌های ایبوپروفن نباید کمتر از 90درصد و بیش از 110درصد از مقدار تعیین‌شده بر روی برچسب باشد (11). نتایج جدول 2 نشان می‌دهد که تمامی محصولات ازنظر محتوای دارو در محدوده قابل‌قبول قرار دارند.
همان‌طور که ذکر شد یکنواختی محتوای فرم‌های دارویی را می‌توان با دو روش یکنواختی محتوا و تغییرات وزنی نشان داد. ازآنجاکه قرص‌های شرکت G1 دارای روکش فیلم و ماده مؤثره بیشتر از 25 میلی‌گرم در هر قرص هستند، برای بررسی یکنواختی از روش تغییرات وزنی (weight variation) استفاده کردیم و در مورد برند G2 و مرجع که روکش قندی داشتند از تست content uniformity استفاده شد (2). با توجه به نتایج جدول 3 و 4 شرط یکنواختی دوز برای برند G1 و رفرانس برآورده شده است، زیرا مقادیر شاخص مقبولیت محاسبه‌شده برای هر دو شرکت کمتر از 15 است، بنابراین برندهای G1 و رفرانس ازنظر پراکندگی وزنی و یکنواختی محتوا مناسب بوده و همگی در محدوده قابل‌قبولی قرار داشتند. درحالی‌که این عدد برای شرکت G2 بیشتر از این 15 بود، بنابراین برای این برند تست با 20 قرص دیگر تکرار شد و نتایج حاصل نیز در جدول 5 گزارش شده است. همان‌طور که در جدول 5 مشاهده می‌شود در مورد فراورده G2 بعد از تست مجدد هم میزان شاخص مقبولیت در محدوده مجاز نیست. لذا می‌توان ادعا کرد که فراورده G2 ازنظر یکنواختی توزیع ماده مؤثره در فراورده ایدئال نیست.
در اشکال دارویی خوراکی فرآیند انحلال لازمه جذب دارو است، لذا ارزیابی پروفایل انحلال دارو از اهمیت بسزایی برخوردار است. آزمایش انحلال برای متمایز کردن تأثیر متغیرهای تولید مانند اثرات ناشی از تغییر اکسپیانت‌ها یا مواد جانبی، و یا تغییر در فرایند و پروسه تولید بر روی کارایی دارو می‌تواند مورداستفاده قرار گیرد و می‌تواند به‌عنوان ابزاری برای پیش‌بینی رفتار محصول در داخل بدن نیز سودمند باشد (15). آزمون تست انحلال در حال حاضر به‌عنوان یکی از آزمون‌های الزامی جهت ارزیابی هم‌ارزی زیستی برون تن فراورده در شرایط آزمایشگاهی برای تعیین مشخصات انحلال و مقایسه مشخصات و بررسی شباهت و تفاوت اشکال دارویی در رهش یا آزادسازی دارو مورداستفاده قرار می‌گیرد (16, 17). با توجه به نتایج نمودار شکل 1 در این مطالعه، مشاهده شد که برای همه محصولات حداقل 80 درصد آزادسازی دارو در 60 دقیقه صورت گرفته است. بنابراین همه فرمولاسیون‌ها این معیار پذیرش فارماکوپه را پاس کردند (7).
استفاده از فاکتورهای تناسب نیز برای مقایسه مشخصات انحلال در دستورالعمل FDA برای صنعت توصیه شده است. طبق این دستورالعمل‌ها، به‌طورکلی، مقادیر فاکتور تفاوت (f1) تا 15 (0-15) و مقادیر فاکتور تشابه (f2) بیشتر از 50 (50-100) شباهت یا هم‌ارزی دو منحنی را تضمین می‌کنند(18). لازم به ذکر است که فرآورده پس از تأیید شدن ازنظر میزان ماده مؤثره، یکنواختی محتوا و تولرانس USP ازنظر فاکتور تفاوت و تشابه مورد ارزیابی قرار می‌گیرد. لذا در صورت پاس نشدن تست‌های ذکر شده روند کار متوقف می‌شود (19). بر اساس نتایج جدول 6 پروفایل انحلال برند G2 مشابه برند رفرانس است اما برند G1 نتوانست ازلحاظ پروفایل انحلال مشابه برند رفرانس باشد. به نظر می‌رسد این تفاوت در رهش دارو می‌تواند به دلیل تفاوت در نوع روکش قرص‌ها باشد. ازآنجایی‌که برند G1 دارای روکش فیلم است برخلاف دو برند دیگر که دارای روکش قندی بودند، دیرتر شروع به آزادسازی دارو می‌کند که در نمودار شکل 1 نیز به‌وضوح قابل‌مشاهده است.
نتیجه‌گیری
مطالعات هم‌ارزی زیستی دو فراورده دارویی را بر اساس شباهت در سرعت و میزان جذب و اثرات درمانی آن‌ها مقایسه می‌کند. این مطالعات برای تولید و مصرف داروهای ژنریک که هزینه کمتری دارند اهمیت دارند. اما داروهای ژنریک ممکن است با داروهای برند تفاوت‌هایی در کیفیت و کارایی داشته باشند که باید نظارت و کنترل شوند. مطالعات هم‌ارزی زیستی می‌توانند به‌صورت درون تن یا برون تن انجام شوند. مطالعات درون تن در انسان و حیوان با تجویز دارو و اندازه‌گیری جذب آن صورت می‌گیرند. مطالعات برون تن در آزمایشگاه با دستگاه‌هایی مانند دستگاه تست انحلال انجام می‌شوند. مطالعات برون تن می‌توانند برای پیش‌بینی مطالعات درون تن مفید باشند. مطالعات برون تن همچنین دارای مزایایی مانند کاهش هزینه و آزمایش، شبیه‌سازی شرایط بیولوژیکی و رعایت اصول اخلاقی هستند. لذا در این مطالعه کیفیت دو برند ژنریک قرص ایبوپروفن 200 میلی‌گرمی عرضه‌شده در بازار دارویی ایران و برند مرجع این دارو توسط آزمون‌های سنجش ماده مؤثره، یکنواختی محتوا و انحلال مورد ارزیابی قرار گرفتند. نتایج حاصل‌شده نشان داد هر سه برند موردبررسی با مشخصات رسمی تست ماده مؤثره مندرج در فارماکوپه دارویی مطابقت دارند ولی با توجه به قابل‌قبول نبودن مقادیر شاخص مقبولیت (AV) برای برند G2 و فاکتور تفاوت و تشابه برای برند G1، هیچ‌کدام از برندهای ژنریک بررسی‌شده را نمی‌توان به‌عنوان جایگزین قطعی برند مرجع (صرفاً با در نظر گرفتن داده‌های برون تن) در نظر گرفت. در کل اگر در مورد برند G1 در ارزیابی درون‌تن اثبات شود که این فرآورده ازنظر معیارهای درون تن هم‌ارز فرآورده مرجع است این برند می‌تواند به‌عنوان جایگزین برند مرجع مورداستفاده قرار گیرد. بدیهی است که برای اثبات این ادعا نیاز به انجام تست‌های بیشتر و مطالعات درون تن است. ازآنجایی‌که این مطالعه فقط در شرایط برون تنی انجام شده است به‌طورقطع نمی‌توان ادعا کرد که فرآورده G1 قابلیت اینکه هم‌ارز زیستی برند مرجع باشد را دارد یا خیر. ولی در مورد برند G2 با توجه به احراز نشدن تست یکنواختی محتوا، که از آزمون‌های اصلی و اساسی در تأیید قرص‌ها است، این فرآورده قابل‌قبول نیست. بر اساس نتایج حاصل‌شده در کل می‌توان گفت که علی‌رغم کنترل کیفیت حین تولید محصول‌هایی که توسط تولیدکنندگان این محصولات دارویی طبق فارماکوپه‌های معتبر انجام می‌گیرد ولی باز هم در برخی موارد فرآورده‌ها از کنترل دقیق و مطلوب برخوردار نبوده و دارای مشکل فرمولاسیونی می‌باشند. این یافته‌ها لزوم انجام مطالعات کنترل کیفی دوره‌ای بیشتر و دقیق‌تری را توسط کارخانه و ارگان‌های ناظر بر روی داروها بعد از گرفتن پروانه و ورود به بازار دارویی را نشان می‌دهد.
تشکر و قدردانی
از تمامی افرادی که ما را در این مطالعه یاری نمودند کمال تقدیر و تشکر را داریم.
حمایت مالی
این مطالعه با حمایت معاونت تحقیقات و فناوری دانشگاه علوم پزشکی ارومیه انجام شده است.
تضاد منافع
نویسندگان این مقاله اعلام می‌کنند که هیچ‌گونه تضاد منافع
وجود ندارد.
ملاحظات اخلاقی
این مقاله بر اساس پایان‌نامه انجام شده در دانشکده داروسازی دانشگاه علوم پزشکی ارومیه با کد اخلاق IR.UMSU.REC.1400.107 تنظیم و نگارش شده است.
متن کامل: (1016 مشاهده)
مقدمه
مطالعات هم‌ارزی زیستی بر اساس ارزیابی معیارهای مختلف به مقایسه کارایی دو فراورده دارویی می‌پردازد. به‌طورکلی دو فرمولاسیون از یک دارو زمانی هم‌ارز محسوب می‌شوند که سرعت انحلال و جذب آن‌ها یکسان باشد، درواقع فاکتورهای فراهمی زیستی آن‌ها به‌قدری مشابه باشد که بتواند اثرات درمانی قابل‌مقایسه بالینی را نشان دهند (1, 2). ازآنجایی‌که تولید و مصرف داروهای ژنریک در حال رشد است، مطالعات هم‌ارزی زیستی نیز رو به افزایش است. امروزه به دلیل افزایش قیمت داروهای اصلی، هزینه دارودرمانی افزایش یافته که می‌توان با جایگزین کردن نسخه‌های ژنریک داروها، این هزینه‌ها را کاهش داد (1, 3). بااین‌حال، روند ساخت و تأیید داروهای ژنریک به‌اندازه داروهای برند دقیق نیست و شواهد نشان می‌دهد که نسخه‌های ژنریک در مقایسه با داروهای برند پاسخ‌های درمانی متغیری رادارند (4, 5). علاوه بر این، تفاوت‌ها در بچ‌های دارویی یک برند نیز گزارش شده است که دلایل آن ممکن است ناشی از عدم تشابه در سرعت و میزان جذب، تنوع در خلوص ماده فعال دارویی، نوع مواد جانبی، تناسب بین آن‌ها و متغیرهای تولیدکننده ازجمله تأثیر روش اختلاط، روش گرانولاسیون و پارامترهای پوشش دارو باشد (2, 6). بنابراین، نظارت و مانیتورینگ پس از ورود به بازار برای بهبود مشکلات احتمالی یک داروی تأییدشده یک ضرورت محسوب می‌شود.
مطالعات هم‌ارزی زیستی به دو روش درون تن یا in vivo و برون تن یا in vitro انجام می‌شود. مطالعات هم‌ارزی زیستی درون تن معمولاً در انسان و حیوان با اندازه‌گیری سرعت و میزان جذب دارو پس از تجویز دارو انجام می‌شود (1, 7). در مقابل، آزمایش‌های برون تن در محیط آزمایشگاه با استفاده از دستگاه‌های مختلف ازجمله دستگاه تست انحلال انجام می‌گیرد. تمام شرایط بیولوژیکی موردنیاز شبیه‌سازی‌شده و نمونه‌ها به‌صورت دوره‌ای جمع‌آوری و تجزیه‌وتحلیل می‌شوند. با در نظر گرفتن دو مرحله اول جذب (آزادسازی و انحلال دارو)، انحلال در شرایط آزمایشگاهی ممکن است برای پیش‌بینی هم‌ارزی زیستی درون تقابل استفاده باشد (2). مطالعات آزمایشگاهی ما را قادر می‌سازد تا بر سیستم کنترل داشته باشیم. علاوه بر این، امکان تقلید از شرایط بیولوژیکی را فراهم می‌کند. مطالعات آزمایشگاهی هم هزینه و تعداد آزمایش‌ها را کاهش می‌دهد و هم مزایایی در زمینه ملاحظات اخلاقی، عملکرد دارو و مطالعات پایداری دارد (1, 3, 8).
ایبوپروفن یک داروی ضد درد، ضدالتهاب و تب بر است و در تسکین دندان‌درد، سردرد، آرتریت، اوستئوآرتریت، آرتریت نقرسی حاد و کرامپ‌های دوران پریود در خانم‌ها (دیسمنوره) و سایر انواع دردها با شدت متوسط مؤثر است (9). ایبوپروفن با مهار کردن غیرانتخابی آنزیم‌های سیکلواکسیژناز 1 و 2 عمل می‌کند. وظیفه این آنزیم‌ها تولید مواد شیمیایی التهاب زا موسوم به پروستاگلاندین‌ها است که باعث آغاز احساس درد و ایجاد التهاب در سرتاسر بدن می‌شوند. در مواردی که التهاب موجب حساس شدن گیرنده‌های درد می‌شود مهار سنتز پروستاگلاندین‌ها ایجاد اثر ضد دردی می‌کند. داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (NSAID) مثل ایبوپروفن دمای بدن را کاهش نمی‌دهند ولی تب را کاهش می‌دهند. به هنگام تب پاتوژن آندوژن باعث آزادسازی اینترلوکین -1 (IL-1) از لوکوسیت‌ها شده و موجب بالا رفتن پروستاگلاندین‌ها در مغز می‌شود و با اثر روی مرکز تنظیم دما (هیپوتالاموس) باعث افزایش دمای بدن می‌شوند. ایبوپروفن با جلوگیری از افزایش مقدار پروستاگلاندین‌ها در مغز از اثر بالا برندگی دما توسط IL-1 جلوگیری می‌کند. این دارو با مهار تولید ترومبوکسان A2 در پلاکت‌ها مانع به هم چسبیدن پلاکت‌ها نیز می‌شود (10).
طبق فارماکوپه ایالات‌متحده، آزمایش‌های ضروری برای بررسی هم‌ارزی زیستی عبارت‌اند از: سنجش ماده مؤثره، یکنواختی محتوا و مطالعات انحلال (2). در مطالعه حاضر نیز، مشخصات محصول دارویی از قبیل سنجش ماده مؤثره، تست یکنواختی محتوا، تست انحلال با روش‌های مختلف آماری شامل فاکتور تفاوت (f1) و شباهت (f2) که توسط مور و فلانر (1996) به‌عنوان شاخص‌های ریاضی معرفی شدند، برای مقادیر 2 برند ژنریک و یک برند مرجع از قرص ایبوپروفن 200 میلی‌گرم موردبررسی قرار گرفتند.
مواد و روش کار
دو برند ژنریک و یک برند مرجع از قرص‌های داروی ایبوپروفن 200 میلی‌گرمی موجود در بازار ایران که همگی دارای تاریخ انقضای حداقل 6 ماه بودند تهیه شدند (جدول 1).
مطالعات هم‌ارزی زیستی بر اساس ارزیابی معیارهای مختلف به مقایسه کارایی دو فراورده دارویی می‌پردازد. به‌طورکلی دو فرمولاسیون از یک دارو زمانی هم‌ارز محسوب می‌شوند که سرعت انحلال و جذب آن‌ها یکسان باشد، درواقع فاکتورهای فراهمی زیستی آن‌ها به‌قدری مشابه باشد که بتواند اثرات درمانی قابل‌مقایسه بالینی را نشان دهند (1, 2). ازآنجایی‌که تولید و مصرف داروهای ژنریک در حال رشد است، مطالعات هم‌ارزی زیستی نیز رو به افزایش است. امروزه به دلیل افزایش قیمت داروهای اصلی، هزینه دارودرمانی افزایش یافته که می‌توان با جایگزین کردن نسخه‌های ژنریک داروها، این هزینه‌ها را کاهش داد (1, 3). بااین‌حال، روند ساخت و تأیید داروهای ژنریک به‌اندازه داروهای برند دقیق نیست و شواهد نشان می‌دهد که نسخه‌های ژنریک در مقایسه با داروهای برند پاسخ‌های درمانی متغیری رادارند (4, 5). علاوه بر این، تفاوت‌ها در بچ‌های دارویی یک برند نیز گزارش شده است که دلایل آن ممکن است ناشی از عدم تشابه در سرعت و میزان جذب، تنوع در خلوص ماده فعال دارویی، نوع مواد جانبی، تناسب بین آن‌ها و متغیرهای تولیدکننده ازجمله تأثیر روش اختلاط، روش گرانولاسیون و پارامترهای پوشش دارو باشد (2, 6). بنابراین، نظارت و مانیتورینگ پس از ورود به بازار برای بهبود مشکلات احتمالی یک داروی تأییدشده یک ضرورت محسوب می‌شود.
مطالعات هم‌ارزی زیستی به دو روش درون تن یا in vivo و برون تن یا in vitro انجام می‌شود. مطالعات هم‌ارزی زیستی درون تن معمولاً در انسان و حیوان با اندازه‌گیری سرعت و میزان جذب دارو پس از تجویز دارو انجام می‌شود (1, 7). در مقابل، آزمایش‌های برون تن در محیط آزمایشگاه با استفاده از دستگاه‌های مختلف ازجمله دستگاه تست انحلال انجام می‌گیرد. تمام شرایط بیولوژیکی موردنیاز شبیه‌سازی‌شده و نمونه‌ها به‌صورت دوره‌ای جمع‌آوری و تجزیه‌وتحلیل می‌شوند. با در نظر گرفتن دو مرحله اول جذب (آزادسازی و انحلال دارو)، انحلال در شرایط آزمایشگاهی ممکن است برای پیش‌بینی هم‌ارزی زیستی درون تقابل استفاده باشد (2). مطالعات آزمایشگاهی ما را قادر می‌سازد تا بر سیستم کنترل داشته باشیم. علاوه بر این، امکان تقلید از شرایط بیولوژیکی را فراهم می‌کند. مطالعات آزمایشگاهی هم هزینه و تعداد آزمایش‌ها را کاهش می‌دهد و هم مزایایی در زمینه ملاحظات اخلاقی، عملکرد دارو و مطالعات پایداری دارد (1, 3, 8).
ایبوپروفن یک داروی ضد درد، ضدالتهاب و تب بر است و در تسکین دندان‌درد، سردرد، آرتریت، اوستئوآرتریت، آرتریت نقرسی حاد و کرامپ‌های دوران پریود در خانم‌ها (دیسمنوره) و سایر انواع دردها با شدت متوسط مؤثر است (9). ایبوپروفن با مهار کردن غیرانتخابی آنزیم‌های سیکلواکسیژناز 1 و 2 عمل می‌کند. وظیفه این آنزیم‌ها تولید مواد شیمیایی التهاب زا موسوم به پروستاگلاندین‌ها است که باعث آغاز احساس درد و ایجاد التهاب در سرتاسر بدن می‌شوند. در مواردی که التهاب موجب حساس شدن گیرنده‌های درد می‌شود مهار سنتز پروستاگلاندین‌ها ایجاد اثر ضد دردی می‌کند. داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (NSAID) مثل ایبوپروفن دمای بدن را کاهش نمی‌دهند ولی تب را کاهش می‌دهند. به هنگام تب پاتوژن آندوژن باعث آزادسازی اینترلوکین -1 (IL-1) از لوکوسیت‌ها شده و موجب بالا رفتن پروستاگلاندین‌ها در مغز می‌شود و با اثر روی مرکز تنظیم دما (هیپوتالاموس) باعث افزایش دمای بدن می‌شوند. ایبوپروفن با جلوگیری از افزایش مقدار پروستاگلاندین‌ها در مغز از اثر بالا برندگی دما توسط IL-1 جلوگیری می‌کند. این دارو با مهار تولید ترومبوکسان A2 در پلاکت‌ها مانع به هم چسبیدن پلاکت‌ها نیز می‌شود (10).
طبق فارماکوپه ایالات‌متحده، آزمایش‌های ضروری برای بررسی هم‌ارزی زیستی عبارت‌اند از: سنجش ماده مؤثره، یکنواختی محتوا و مطالعات انحلال (2). در مطالعه حاضر نیز، مشخصات محصول دارویی از قبیل سنجش ماده مؤثره، تست یکنواختی محتوا، تست انحلال با روش‌های مختلف آماری شامل فاکتور تفاوت (f1) و شباهت (f2) که توسط مور و فلانر (1996) به‌عنوان شاخص‌های ریاضی معرفی شدند، برای مقادیر 2 برند ژنریک و یک برند مرجع از قرص ایبوپروفن 200 میلی‌گرم موردبررسی قرار گرفتند.
مواد و روش کار
دو برند ژنریک و یک برند مرجع از قرص‌های داروی ایبوپروفن 200 میلی‌گرمی موجود در بازار ایران که همگی دارای تاریخ انقضای حداقل 6 ماه بودند تهیه شدند (جدول 1).
جدول (1): مشخصات قرص‌های ایبوپروفن تست‌شده
| کشور سازنده | نوع روکش | دوز | کد فرمولاسیون |
| ایران | فیلم | 200 میلی‌گرم | G1 |
| ایران | قندی | 200 میلی‌گرم | G2 |
| آمریکا و کانادا | قندی | 200 میلی‌گرم | G3 (مرجع یا رفرانس) |
آمونیوم هیدروکساید، استونیتریل (HPLC grade) و کلرواستیک اسید از شرکت مرک آلمان تهیه شد. دیگر مواد استفاده‌شده در پژوهش نیز همگی ازنظر کیفیت درجه آنالیتیکال بودند.
تست مقدار ماده مؤثره (assay):
این تست بر اساس دستورالعمل USP 2015 بر روی فرآورده رفرانس و تست صورت گرفت (11). جهت انجام تست محلول استاندارد با حل کردن ایبوپروفن خالص در فاز متحرک (mg/ml12) تهیه شد. جهت تهیه فاز متحرک، 4 گرم کلرواستیک اسید را در 400 سی‌سی آب دیونیزه حل و با آمونیوم هیدروکساید به 3pH: رساندیم. سپس 600 سی‌سی استونیتریل اضافه کرده و مخلوط نهایی فیلتر شد. سپس با محلول استاندارد توسط HPLC منحنی کالیبراسیون رسم شد. جهت انجام کروماتوگرافی از دستگاه HPLC شرکت CECIL (مدل Q-adept4200) مجهز به دتکتور UV و ستون 20 سانتی‌متری C18 استفاده شد. سرعت جریان برابر با ml/min2 و حجم تزریق برابر با 5 میکرولیتر تنظیم شد. جهت انجام تست طبق مونوگراف USP، تعدادی قرص از هر برند پودر و معادل 1200 میلی‌گرم ایبوپروفن وزن و در 100 میلی‌لیتر فاز متحرک به‌طور کامل حل و با HPLC در nm254 جذب آن ثبت شد. نسبت محتوای دارو در نمونه‌ها نسبت به استاندارد به‌صورت درصد برای هر برند محاسبه و گزارش شد. بر اساس معیار USP، مقدار داروی موجود در هر قرص باید در محدوده 90 تا 110 درصد میزان داروی ادعاشده در برچسب فرآورده باشد.
تست بررسی یکنواختی محتوا:
بر اساس USP، اگر میزان ماده مؤثره برابر و یا بیشتر از 25 درصد وزن قرص یا برابر و بیشتر از 25 میلی‌گرم ماده مؤثره در هر قرص باشد و همچنین ازنظر نوع روکش اگربدون روکش یا دارای روکش فیلم باشد، بررسی یکنواختی محتوا با تغییرات وزنی (weight variation) و در غیر این صورت (به‌عنوان‌مثال در مواردی که فراورده روکش قندی دارد) از طریق content uniformity خواهد بود (2). با توجه به اینکه فراورده G1 روکش فیلم داشته و میزان ماده مؤثره آن بیش از 25 میلی‌گرم بود جهت بررسی یکنواختی محتوای آن از تست weight variation استفاده کردیم. در مورد فراورده مرجع و G2 با توجه به قندی بودن روکش دو فراورده از تست content uniformity استفاده کردیم. تست یکنواختی محتوا از طریق content uniformity به این صورت بود که در مورد هر فراورده 10 عدد قرص به‌صورت اتفاقی انتخاب و هر یک به‌صورت جداگانه در فاز متحرک HPLC حل و بر اساس نمودار کالیبراسیون در HPLC، هرکدام تعیین مقدار ماده مؤثره شدند و شاخص مقبولیت (acceptance value) برای آن‌ها محاسبه شد. اگر نتایج تست فرآورده‌ای در این 10 عدد قرص رد شود، 20 عدد قرص دیگر اضافه‌شده و این بار با نتایج حاصل از 30 عدد قرص تست ارزیابی می‌شود. در مورد شرکت G1 که روکش فیلم داشت از تست تغییرات وزنی جهت ارزیابی یکنواختی محتوا استفاده شد. بدین‌صورت که 20 قرص از شرکت G1 جداگانه وزن و سپس معادل 1200 میلی‌گرم ایبوپروفن از پودر قرص‌های وزن شده در 100 سی‌سی فاز متحرک حل و بعد از 10 دقیقه تکان دادن، سانتریفیوژ و به دستگاه HPLC تزریق شد و مورد ارزیابی قرار گرفت. با توجه وزن هر قرص و نتایج تعیین مقدار ماده مؤثره در مقدار معادل یک قرص، محتوای ماده مؤثره هر قرص به‌صورت درصد ادعای برچسب محاسبه و شاخص مقبولیت (acceptance value) طبق فرمول زیر حساب شد.
AV=|M-X
که در آن M مقدار مرجع،X
تست انحلال:
قبل از انجام آزمایش انحلال، برای محاسبه میزان داروی رهش یافته، 6 غلظت مختلف از محلول ایبوپروفن خالص تهیه و منحنی استاندارد ترسیم شد. از جذب‌های حاصله یک خط در محدوده غلظتی μg/ml 6.25 و μg/ml 37 با ضریب همبستگی 0.9996 ترسیم شد. تست انحلال بر روی 12 قرص از هر برند با استفاده از روش ذکرشده در مونوگراف USP مربوط به قرص ایبوپروفن با استفاده از 900 میلی‌لیتر بافر فسفات (7.2pH=) در دستگاه انحلال (مدل PT-DT70 ساخت شرکت آلمانی Pharma Test) با استفاده از آپاراتوس 2 USP (paddle) انجام شد (12). دمای حمام و سرعت پدل به ترتیب 37 درجه سانتی‌گراد و 50 دور در دقیقه تنظیم شد. نمونه‌های 4 میلی‌لیتری با فاصله 15 دقیقه برداشت و با همان حجم از محیط بافر هم دما با محیط انحلال جایگزین شدند. نمونه‌ها از فیلتر نایلونی 0.22 میکرومتر عبور داده و جمع‌آوری شدند. سپس نمونه‌ها پس از رقیق‌سازی مناسب توسط اسپکتروفتومتر فرابنفش در طول‌موج جذب 221 نانومتر موردسنجش قرار گرفتند. غلظت هر نمونه از منحنی کالیبراسیون تعیین شد و سپس بر اساس درصد داروی رهش یافته نمودار رهش رسم گردید. هدف اصلی از انجام مطالعه انحلال برای محصول آزمایشی و مرجع، مقایسه مشخصات انحلال محصول بود. تمام محصولات دارویی دارای مشخصات انحلال که در USP بیان شده است می‌باشند. برای گذراندن آزمایش، تمام قرص‌های ایبوپروفن باید 80درصد دارو را در عرض 60 دقیقه آزاد کنند. FDA جهت ارزیابی و مقایسه فرآورده‌های ژنریک با فرآورده برند، مقایسه پروفایل انحلال از طریق محاسبه فاکتور تشابه (f2) و تفاوت (f1) را پیش نهاد می‌کند، که مقدار f1 باید زیر 15 و f2 بالای 50 باشد. فاکتور تفاوت درصد اختلاف میان دو پروفایل انحلال در هر نقطه زمانی را محاسبه می‌کند و معیاری از خطای نسبی میان دو پروفایل انحلال است. هنگامی‌که پروفایل انحلال فرآورده تست و رفرانس دقیقاً مشابه هم باشند، ارزش فاکتور تفاوت مساوی با صفر و ارزش f2 برابر با 100 می‌شود و هرچقدر شباهت پروفایل انحلال دو فرآورده باهم کمتر باشد فاکتور تفاوت افزایش و ارزش f2 به‌صورت نمایی کاهش پیدا می‌کند. بر اساس دستورالعمل‌ها ارزش f1 بین 0-15 و ارزش f2 بین 50-100 قابل‌قبول بوده و در صورتی که این مقادیر در محدوده‌های ذکر شده باشند دو فرآورده مشابه در نظر گرفته می‌شوند (7). فاکتور تفاوت و شباهت از طریق فرمول‌های زیر محاسبه می‌شوند:
تست مقدار ماده مؤثره (assay):
این تست بر اساس دستورالعمل USP 2015 بر روی فرآورده رفرانس و تست صورت گرفت (11). جهت انجام تست محلول استاندارد با حل کردن ایبوپروفن خالص در فاز متحرک (mg/ml12) تهیه شد. جهت تهیه فاز متحرک، 4 گرم کلرواستیک اسید را در 400 سی‌سی آب دیونیزه حل و با آمونیوم هیدروکساید به 3pH: رساندیم. سپس 600 سی‌سی استونیتریل اضافه کرده و مخلوط نهایی فیلتر شد. سپس با محلول استاندارد توسط HPLC منحنی کالیبراسیون رسم شد. جهت انجام کروماتوگرافی از دستگاه HPLC شرکت CECIL (مدل Q-adept4200) مجهز به دتکتور UV و ستون 20 سانتی‌متری C18 استفاده شد. سرعت جریان برابر با ml/min2 و حجم تزریق برابر با 5 میکرولیتر تنظیم شد. جهت انجام تست طبق مونوگراف USP، تعدادی قرص از هر برند پودر و معادل 1200 میلی‌گرم ایبوپروفن وزن و در 100 میلی‌لیتر فاز متحرک به‌طور کامل حل و با HPLC در nm254 جذب آن ثبت شد. نسبت محتوای دارو در نمونه‌ها نسبت به استاندارد به‌صورت درصد برای هر برند محاسبه و گزارش شد. بر اساس معیار USP، مقدار داروی موجود در هر قرص باید در محدوده 90 تا 110 درصد میزان داروی ادعاشده در برچسب فرآورده باشد.
تست بررسی یکنواختی محتوا:
بر اساس USP، اگر میزان ماده مؤثره برابر و یا بیشتر از 25 درصد وزن قرص یا برابر و بیشتر از 25 میلی‌گرم ماده مؤثره در هر قرص باشد و همچنین ازنظر نوع روکش اگربدون روکش یا دارای روکش فیلم باشد، بررسی یکنواختی محتوا با تغییرات وزنی (weight variation) و در غیر این صورت (به‌عنوان‌مثال در مواردی که فراورده روکش قندی دارد) از طریق content uniformity خواهد بود (2). با توجه به اینکه فراورده G1 روکش فیلم داشته و میزان ماده مؤثره آن بیش از 25 میلی‌گرم بود جهت بررسی یکنواختی محتوای آن از تست weight variation استفاده کردیم. در مورد فراورده مرجع و G2 با توجه به قندی بودن روکش دو فراورده از تست content uniformity استفاده کردیم. تست یکنواختی محتوا از طریق content uniformity به این صورت بود که در مورد هر فراورده 10 عدد قرص به‌صورت اتفاقی انتخاب و هر یک به‌صورت جداگانه در فاز متحرک HPLC حل و بر اساس نمودار کالیبراسیون در HPLC، هرکدام تعیین مقدار ماده مؤثره شدند و شاخص مقبولیت (acceptance value) برای آن‌ها محاسبه شد. اگر نتایج تست فرآورده‌ای در این 10 عدد قرص رد شود، 20 عدد قرص دیگر اضافه‌شده و این بار با نتایج حاصل از 30 عدد قرص تست ارزیابی می‌شود. در مورد شرکت G1 که روکش فیلم داشت از تست تغییرات وزنی جهت ارزیابی یکنواختی محتوا استفاده شد. بدین‌صورت که 20 قرص از شرکت G1 جداگانه وزن و سپس معادل 1200 میلی‌گرم ایبوپروفن از پودر قرص‌های وزن شده در 100 سی‌سی فاز متحرک حل و بعد از 10 دقیقه تکان دادن، سانتریفیوژ و به دستگاه HPLC تزریق شد و مورد ارزیابی قرار گرفت. با توجه وزن هر قرص و نتایج تعیین مقدار ماده مؤثره در مقدار معادل یک قرص، محتوای ماده مؤثره هر قرص به‌صورت درصد ادعای برچسب محاسبه و شاخص مقبولیت (acceptance value) طبق فرمول زیر حساب شد.
AV=|M-
که در آن M مقدار مرجع،
تست انحلال:
قبل از انجام آزمایش انحلال، برای محاسبه میزان داروی رهش یافته، 6 غلظت مختلف از محلول ایبوپروفن خالص تهیه و منحنی استاندارد ترسیم شد. از جذب‌های حاصله یک خط در محدوده غلظتی μg/ml 6.25 و μg/ml 37 با ضریب همبستگی 0.9996 ترسیم شد. تست انحلال بر روی 12 قرص از هر برند با استفاده از روش ذکرشده در مونوگراف USP مربوط به قرص ایبوپروفن با استفاده از 900 میلی‌لیتر بافر فسفات (7.2pH=) در دستگاه انحلال (مدل PT-DT70 ساخت شرکت آلمانی Pharma Test) با استفاده از آپاراتوس 2 USP (paddle) انجام شد (12). دمای حمام و سرعت پدل به ترتیب 37 درجه سانتی‌گراد و 50 دور در دقیقه تنظیم شد. نمونه‌های 4 میلی‌لیتری با فاصله 15 دقیقه برداشت و با همان حجم از محیط بافر هم دما با محیط انحلال جایگزین شدند. نمونه‌ها از فیلتر نایلونی 0.22 میکرومتر عبور داده و جمع‌آوری شدند. سپس نمونه‌ها پس از رقیق‌سازی مناسب توسط اسپکتروفتومتر فرابنفش در طول‌موج جذب 221 نانومتر موردسنجش قرار گرفتند. غلظت هر نمونه از منحنی کالیبراسیون تعیین شد و سپس بر اساس درصد داروی رهش یافته نمودار رهش رسم گردید. هدف اصلی از انجام مطالعه انحلال برای محصول آزمایشی و مرجع، مقایسه مشخصات انحلال محصول بود. تمام محصولات دارویی دارای مشخصات انحلال که در USP بیان شده است می‌باشند. برای گذراندن آزمایش، تمام قرص‌های ایبوپروفن باید 80درصد دارو را در عرض 60 دقیقه آزاد کنند. FDA جهت ارزیابی و مقایسه فرآورده‌های ژنریک با فرآورده برند، مقایسه پروفایل انحلال از طریق محاسبه فاکتور تشابه (f2) و تفاوت (f1) را پیش نهاد می‌کند، که مقدار f1 باید زیر 15 و f2 بالای 50 باشد. فاکتور تفاوت درصد اختلاف میان دو پروفایل انحلال در هر نقطه زمانی را محاسبه می‌کند و معیاری از خطای نسبی میان دو پروفایل انحلال است. هنگامی‌که پروفایل انحلال فرآورده تست و رفرانس دقیقاً مشابه هم باشند، ارزش فاکتور تفاوت مساوی با صفر و ارزش f2 برابر با 100 می‌شود و هرچقدر شباهت پروفایل انحلال دو فرآورده باهم کمتر باشد فاکتور تفاوت افزایش و ارزش f2 به‌صورت نمایی کاهش پیدا می‌کند. بر اساس دستورالعمل‌ها ارزش f1 بین 0-15 و ارزش f2 بین 50-100 قابل‌قبول بوده و در صورتی که این مقادیر در محدوده‌های ذکر شده باشند دو فرآورده مشابه در نظر گرفته می‌شوند (7). فاکتور تفاوت و شباهت از طریق فرمول‌های زیر محاسبه می‌شوند:
در این معادلات n تعداد نقاط زمان‌های نمونه‌گیری، Rt میانگین ارزش انحلال فرآورده رفرانس در زمان t و Tt میانگین ارزش انحلال فرآورده تست در همان زمان است(13, 14).
یافته‌ها
ماده مؤثره: نتایج به‌دست‌آمده از تجزیه‌وتحلیل ماده فعال محصولات ژنریک و برند در جدول 2 نشان داده شده است.
جدول (2): نتایج آزمون سنجش ماده مؤثره سه برند دارو
یکنواختی محتوا: برای انجام این تست به روش تغییرات وزنی از شرکت G110 قرص وزن و میانگین وزن، SD و شاخص مقبولیت محاسبه و در جدول 3 نشان داده شده است. برای دو برند دیگر نیز از طریق content uniformity ابتدا 10 عدد قرص از هر شرکت تصادفی انتخاب و هر یک به‌صورت جداگانه در فاز متحرک HPLC حل و سپس بر اساس نمودار کالیبراسیون، تعیین مقدار ماده مؤثره شد. نتایج آزمون یکنواختی محتوا برای 10 قرص اول از برند G2 و رفرانس در جدول 4 آورده شده است. با توجه به احراز نشدن حد مورد تأیید برای برند G2 و الزام نیاز به تست فراورده با تعداد بیشتری از قرص، برای مرحله دوم تست یکنواختی محتوا به روش content uniformity 20 عدد قرص از این برند انتخاب و تست شد که نتایج حاصل از 30 عدد قرص محاسبه‌شده در جدول 5 آورده شده است.
تست انحلال:3 برند مختلف از قرص‌های ایبوپروفن موردمطالعه قرار گرفتند که برند G3 فراورده رفرانس یا مرجع آن بود. برای مقایسه پروفایل‌های انحلال، منحنی انحلال (بر اساس میانگین درصد داروی آزادشده) محصولات آزمایش و مرجع با هم ترکیب و در شکل 1 نشان داده شد.
شکل (1): نمودار مقایسه پروفایل انحلال قرص‌های ایبوپروفن
همچنین مقادیر f1 و f2 بین محصولات مورد آزمایش و محصول مرجع محاسبه‌شده و در جدول 6 نشان داده شده است.
جدول (6): نتایج فاکتورهای تفاوت و تشابه
| برند G1 | برند G2 | |
| فاکتور f1 | 16/63 | 2/06 |
| فاکتور f2 | 38/28 | 82/51 |
بحث و نتیجه‌گیری
بر اساس معیارهای USP، در تست assay محتوای قرص‌های ایبوپروفن نباید کمتر از 90درصد و بیش از 110درصد از مقدار تعیین‌شده بر روی برچسب باشد (11). نتایج جدول 2 نشان می‌دهد که تمامی محصولات ازنظر محتوای دارو در محدوده قابل‌قبول قرار دارند.
همان‌طور که ذکر شد یکنواختی محتوای فرم‌های دارویی را می‌توان با دو روش یکنواختی محتوا و تغییرات وزنی نشان داد. ازآنجاکه قرص‌های شرکت G1 دارای روکش فیلم و ماده مؤثره بیشتر از 25 میلی‌گرم در هر قرص هستند، برای بررسی یکنواختی از روش تغییرات وزنی (weight variation) استفاده کردیم و در مورد برند G2 و مرجع که روکش قندی داشتند از تست content uniformity استفاده شد (2). با توجه به نتایج جدول 3 و 4 شرط یکنواختی دوز برای برند G1 و رفرانس برآورده شده است، زیرا مقادیر شاخص مقبولیت محاسبه‌شده برای هر دو شرکت کمتر از 15 است، بنابراین برندهای G1 و رفرانس ازنظر پراکندگی وزنی و یکنواختی محتوا مناسب بوده و همگی در محدوده قابل‌قبولی قرار داشتند. درحالی‌که این عدد برای شرکت G2 بیشتر از این 15 بود، بنابراین برای این برند تست با 20 قرص دیگر تکرار شد و نتایج حاصل نیز در جدول 5 گزارش شده است. همان‌طور که در جدول 5 مشاهده می‌شود در مورد فراورده G2 بعد از تست مجدد هم میزان شاخص مقبولیت در محدوده مجاز نیست. لذا می‌توان ادعا کرد که فراورده G2 ازنظر یکنواختی توزیع ماده مؤثره در فراورده ایدئال نیست.
در اشکال دارویی خوراکی فرآیند انحلال لازمه جذب دارو است، لذا ارزیابی پروفایل انحلال دارو از اهمیت بسزایی برخوردار است. آزمایش انحلال برای متمایز کردن تأثیر متغیرهای تولید مانند اثرات ناشی از تغییر اکسپیانت‌ها یا مواد جانبی، و یا تغییر در فرایند و پروسه تولید بر روی کارایی دارو می‌تواند مورداستفاده قرار گیرد و می‌تواند به‌عنوان ابزاری برای پیش‌بینی رفتار محصول در داخل بدن نیز سودمند باشد (15). آزمون تست انحلال در حال حاضر به‌عنوان یکی از آزمون‌های الزامی جهت ارزیابی هم‌ارزی زیستی برون تن فراورده در شرایط آزمایشگاهی برای تعیین مشخصات انحلال و مقایسه مشخصات و بررسی شباهت و تفاوت اشکال دارویی در رهش یا آزادسازی دارو مورداستفاده قرار می‌گیرد (16, 17). با توجه به نتایج نمودار شکل 1 در این مطالعه، مشاهده شد که برای همه محصولات حداقل 80 درصد آزادسازی دارو در 60 دقیقه صورت گرفته است. بنابراین همه فرمولاسیون‌ها این معیار پذیرش فارماکوپه را پاس کردند (7).
استفاده از فاکتورهای تناسب نیز برای مقایسه مشخصات انحلال در دستورالعمل FDA برای صنعت توصیه شده است. طبق این دستورالعمل‌ها، به‌طورکلی، مقادیر فاکتور تفاوت (f1) تا 15 (0-15) و مقادیر فاکتور تشابه (f2) بیشتر از 50 (50-100) شباهت یا هم‌ارزی دو منحنی را تضمین می‌کنند(18). لازم به ذکر است که فرآورده پس از تأیید شدن ازنظر میزان ماده مؤثره، یکنواختی محتوا و تولرانس USP ازنظر فاکتور تفاوت و تشابه مورد ارزیابی قرار می‌گیرد. لذا در صورت پاس نشدن تست‌های ذکر شده روند کار متوقف می‌شود (19). بر اساس نتایج جدول 6 پروفایل انحلال برند G2 مشابه برند رفرانس است اما برند G1 نتوانست ازلحاظ پروفایل انحلال مشابه برند رفرانس باشد. به نظر می‌رسد این تفاوت در رهش دارو می‌تواند به دلیل تفاوت در نوع روکش قرص‌ها باشد. ازآنجایی‌که برند G1 دارای روکش فیلم است برخلاف دو برند دیگر که دارای روکش قندی بودند، دیرتر شروع به آزادسازی دارو می‌کند که در نمودار شکل 1 نیز به‌وضوح قابل‌مشاهده است.
نتیجه‌گیری
مطالعات هم‌ارزی زیستی دو فراورده دارویی را بر اساس شباهت در سرعت و میزان جذب و اثرات درمانی آن‌ها مقایسه می‌کند. این مطالعات برای تولید و مصرف داروهای ژنریک که هزینه کمتری دارند اهمیت دارند. اما داروهای ژنریک ممکن است با داروهای برند تفاوت‌هایی در کیفیت و کارایی داشته باشند که باید نظارت و کنترل شوند. مطالعات هم‌ارزی زیستی می‌توانند به‌صورت درون تن یا برون تن انجام شوند. مطالعات درون تن در انسان و حیوان با تجویز دارو و اندازه‌گیری جذب آن صورت می‌گیرند. مطالعات برون تن در آزمایشگاه با دستگاه‌هایی مانند دستگاه تست انحلال انجام می‌شوند. مطالعات برون تن می‌توانند برای پیش‌بینی مطالعات درون تن مفید باشند. مطالعات برون تن همچنین دارای مزایایی مانند کاهش هزینه و آزمایش، شبیه‌سازی شرایط بیولوژیکی و رعایت اصول اخلاقی هستند. لذا در این مطالعه کیفیت دو برند ژنریک قرص ایبوپروفن 200 میلی‌گرمی عرضه‌شده در بازار دارویی ایران و برند مرجع این دارو توسط آزمون‌های سنجش ماده مؤثره، یکنواختی محتوا و انحلال مورد ارزیابی قرار گرفتند. نتایج حاصل‌شده نشان داد هر سه برند موردبررسی با مشخصات رسمی تست ماده مؤثره مندرج در فارماکوپه دارویی مطابقت دارند ولی با توجه به قابل‌قبول نبودن مقادیر شاخص مقبولیت (AV) برای برند G2 و فاکتور تفاوت و تشابه برای برند G1، هیچ‌کدام از برندهای ژنریک بررسی‌شده را نمی‌توان به‌عنوان جایگزین قطعی برند مرجع (صرفاً با در نظر گرفتن داده‌های برون تن) در نظر گرفت. در کل اگر در مورد برند G1 در ارزیابی درون‌تن اثبات شود که این فرآورده ازنظر معیارهای درون تن هم‌ارز فرآورده مرجع است این برند می‌تواند به‌عنوان جایگزین برند مرجع مورداستفاده قرار گیرد. بدیهی است که برای اثبات این ادعا نیاز به انجام تست‌های بیشتر و مطالعات درون تن است. ازآنجایی‌که این مطالعه فقط در شرایط برون تنی انجام شده است به‌طورقطع نمی‌توان ادعا کرد که فرآورده G1 قابلیت اینکه هم‌ارز زیستی برند مرجع باشد را دارد یا خیر. ولی در مورد برند G2 با توجه به احراز نشدن تست یکنواختی محتوا، که از آزمون‌های اصلی و اساسی در تأیید قرص‌ها است، این فرآورده قابل‌قبول نیست. بر اساس نتایج حاصل‌شده در کل می‌توان گفت که علی‌رغم کنترل کیفیت حین تولید محصول‌هایی که توسط تولیدکنندگان این محصولات دارویی طبق فارماکوپه‌های معتبر انجام می‌گیرد ولی باز هم در برخی موارد فرآورده‌ها از کنترل دقیق و مطلوب برخوردار نبوده و دارای مشکل فرمولاسیونی می‌باشند. این یافته‌ها لزوم انجام مطالعات کنترل کیفی دوره‌ای بیشتر و دقیق‌تری را توسط کارخانه و ارگان‌های ناظر بر روی داروها بعد از گرفتن پروانه و ورود به بازار دارویی را نشان می‌دهد.
تشکر و قدردانی
از تمامی افرادی که ما را در این مطالعه یاری نمودند کمال تقدیر و تشکر را داریم.
حمایت مالی
این مطالعه با حمایت معاونت تحقیقات و فناوری دانشگاه علوم پزشکی ارومیه انجام شده است.
تضاد منافع
نویسندگان این مقاله اعلام می‌کنند که هیچ‌گونه تضاد منافع
وجود ندارد.
ملاحظات اخلاقی
این مقاله بر اساس پایان‌نامه انجام شده در دانشکده داروسازی دانشگاه علوم پزشکی ارومیه با کد اخلاق IR.UMSU.REC.1400.107 تنظیم و نگارش شده است.
نوع مطالعه: پژوهشي(توصیفی- تحلیلی) |
موضوع مقاله:
داروسازی
فهرست منابع
1. Abbirami V, Sainithya P, Shobana A, Devi DR, Hari BV. A review on in-vitro bioequivalence studies and its methodologies. Int J Chem Tech Res 2013;5(5):2295-302. [Google Scholar]
2. Zakeri-Milani P, Nayyeri-Maleki P, Ghanbarzadeh S, Nemati M, Valizadeh H. In-vitro bioequivalence study of 8 brands of metformin tablets in Iran market. J Appl Pharm Sci 2012;2(8):194-7. [DOI:10.7324/JAPS.2012.2834]
3. Hailu GS, Gutema GB, Hishe HZ, Ali YS, Asfaw AA. Comparative in vitro bioequivalence evaluation of different brands of amoxicillin capsules marketed in Tigray, Ethiopia. Int J Pharm Sci Nanotech 2013;6(1):1966-71. [DOI:10.37285/ijpsn.2013.6.1.7]
4. Desmarais JE, Beauclair L, Margolese HC. Switching from brand‐name to generic psychotropic medications: A literature review. CNS Neurosci Ther 2011;17(6):750-60. [DOI:10.1111/j.1755-5949.2010.00210.x] [PMID] []
5. Dastgiri A, Siahi M, Tamizi E. A Comparative In-Vitro Study for Evaluation of Physicochemical Properties of the Domestic and Innovator Brands of Sertraline Hydrochloride Tablets Available in the Iranian Market. Pharm Sci 2017;23(4):271-7. [DOI:10.15171/PS.2017.40]
6. Pal TK, Ghosh U, Panda M. Comparative bioequivalence study of different brands of telmisartan tablets marketed in India by dissolution modeling and quality control tests. Int J Pharm Phytopharmacol 2014;3(6):460-8. [Google Scholar]
7. Tajani A, Haghighizadeh A, Soheili V, Mirshahi S, Rajabi O. In Vitro Bioequivalence Study of 8 Generic and 3 Brands of Sertraline-HCl Tablets in Iran Market. Biomed. Pharmacol J 2017;10:1109-16. [DOI:10.13005/bpj/1210]
8. Poongothai S, BalajiV, Madhavi B, Reddy AR, Ilavarasan R, Karrunakaran C. A sensitive dissolution test method for the development and validation of levetiracetam tablets by reverse phase-HPLC technique. Int J Pharmtech Res 2011;3(2):1023. [Google Scholar]
9. Mathews KA. Nonsteroidal anti-inflammatory analgesics: Indications and contraindications for pain management in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim 2000;30(4):783-804. [DOI:10.1016/S0195-5616(08)70007-X] [PMID]
10. Rainsford K. Discovery, mechanisms of action and safety of ibuprofen. Int J Clin Pract 2003(135):3-8. [Google Scholar]
11. Jun H-S, Kang J-S, Park J-S, Cho C-W. Simultaneous analysis of ibuprofen and pamabrom by HPLC. J Pharm Investig 2015;45:555-60. [DOI:10.1007/s40005-015-0203-2]
12. Shah HS, Sardhara R, Nahar K, Xu T, Delvadia P, Siddiqui A, et al. Development and Validation of Sample Preparation and an HPLC Analytical Method for Dissolution Testing in Fed-State Simulated Gastric Fluid-Illustrating Its Application for Ibuprofen and Ketoconazole Immediate Release Tablets. AAPS PharmSciTech 2020;21:1-13. [DOI:10.1208/s12249-020-01702-3] [PMID]
13. Menegola J, Steppe M, Schapoval EE. Dissolution test for citalopram in tablets and comparison of in vitro dissolution profiles. Eur J Pharm Biopharm 2007;67(2):524-30. [DOI:10.1016/j.ejpb.2007.02.009] [PMID]
14. Anderson N, Bauer M, Boussac N, Khan-Malek R, Munden P, Sardaro M. An evaluation of fit factors and dissolution efficiency for the comparison of in vitro dissolution profiles. J Pharm Biomed Anal 1998;17(4-5):811-22. [DOI:10.1016/S0731-7085(98)00011-9] [PMID]
15. Papadopoulou V, Valsami G, Dokoumetzidis A, Macheras P. Biopharmaceutics classification systems for new molecular entities (BCS-NMEs) and marketed drugs (BCS-MD): theoretical basis and practical examples. Int J Pharm 2008;361(1-2):70-7. [DOI:10.1016/j.ijpharm.2008.05.021] [PMID]
16. Esimone C, Okoye F, Onah B, Nworu C, Omeje E. In vitro bioequivalence study of nine brands of artesunate tablets marketed in Nigeria. J Vector Borne Dis 2008;45(1):60. [Google Scholar]
17. Patel D, Desai D, Mehta F. A Review on the Importance of In-vitro Bioavailability and Bioequivalence Studies. J Pharmacol Toxicol 2020; 2(2):49-70. [Google Scholar]
18. Usman S, Saeed A, Fatima S, Ramesh V, Shah F, Islam Q. In Vitro Bioequivalence of Pregabalin Capsules (150 mg): An Alternative to In Vivo Bioequivalence Studies. Dissolution Technol 2020;27(4): 24-32. [DOI:10.14227/DT270420P24]
19. Morais JAG, Lobato MdR. The new European Medicines Agency guideline on the investigation of bioequivalence. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2010;106(3):221-5. [DOI:10.1111/j.1742-7843.2009.00518.x] [PMID]
ارسال پیام به نویسنده مسئول
| بازنشر اطلاعات | |
 |
این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است. |
