دوره 34، شماره 12 - ( اسفند 1402 )                   جلد 34 شماره 12 صفحات 815-794 | برگشت به فهرست نسخه ها


XML English Abstract Print


Download citation:
BibTeX | RIS | EndNote | Medlars | ProCite | Reference Manager | RefWorks
Send citation to:

Hashemi V, Ahmadpour M, Mehranfar S, Shiri Haris R, Hoseini A. Janus kinase inhibitors: A new therapeutic option for autoimmune diseases. Studies in Medical Sciences 2024; 34 (12) :794-815
URL: http://umj.umsu.ac.ir/article-1-6156-fa.html
هاشمی ویدا، احمدپور محمد، مهران فر سحر، شیری هریس رضا، حسینی آرزو. مهارکننده‌های ژانوس کیناز: یک استراتژی درمانی جدید برای بیماری های خود ایمن. مجله مطالعات علوم پزشکی. 1402; 34 (12) :794-815

URL: http://umj.umsu.ac.ir/article-1-6156-fa.html


کمیته تحقیقات دانشجویی، دانشگاه علوم پزشکی ارومیه، ارومیه، ایران ، hosseiniare@yahoo.com
متن کامل [PDF 686 kb]   (360 دریافت)     |   چکیده (HTML)  (1235 مشاهده)
متن کامل:   (165 مشاهده)
مقدمه
ژانوس کینازها تیروزین کینازهای داخل سلولی و غیر گیرنده هستند. خانواده JAK شامل چهار عضو ازجمله JAK1، JAK2، JAK3 و TY2K است. از زمان اولین کشف جک‌ها تلاش‌های زیادی برای درک ساختار و عملکرد آن‌ها انجام شده است. چهار تا ژانوس کیناز نقش مهمی در انتقال سیگنال‌های سایتوکاین‌ها دارند. سیگنال دهی جک-استت می‌تواند توسط دو نوع گیرنده سایتوکاین تحریک شود: گیرنده‌های نوع I عمدتاً به سایتوکاین‌ها متصل می‌شوند شامل اینترلوکین 6، اینترلوکین 2، اینترلوکین 9 و اینترلوکین 15، هورمون رشد و عوامل محرک کلنی است. درحالی‌که گیرنده‌های نوع 2 بیشتر توسط اینترفرون و اینترلوکین 10 فعال می‌شوند. و مهارکننده‌های جک را می‌توان بر اساس اثرات خاص کیناز آن‌ها گروه‌بندی کرد: توفاسیتینیب مولکول‌های (JAK1، JAK2 و JAK3) مهار می‌کند، بارسیتینیب و روکسولیتینیب باعث مهار انتخابی JAK1 و JAK2 می‌شوند و در پایان آپاداسیتینیب و فیلگوتینیب باعث مهار انتخابی JAK1 می‌گردد. درمان‌های بیولوژیکی که سایتوکاین‌های پیش التهابی را هدف قرار می‌دهد، چشم‌انداز درمان آرتریت روماتوئید (RA) و سایر بیماری‌های خود ایمن را به‌طور غیرقابل‌برگشت تغییر داده است. با پیشرفت در دانش سیگنالینگ سایتوکاین، این سؤال مطرح می‌شود که آیا هدف قرار دادن سیگنالینگ داخل سلولی ممکن است یک استراتژی ایمن و مؤثر باشد. با توجه به حیاتی بودن جک‌ها برای سایتوکاین‌ها، لذا مهارکننده‌های JAK یک استراتژی درمانی جدید برای درمان طیف وسیعی از اختلالات خود ایمن است. بیش از 70 مهارکننده ژانوس کیناز به‌عنوان داروهای تعدیل‌کننده ایمنی برای استفاده بالینی تأیید شده است که 12 مورد از آن‌ها در درمان بیماری‌های خود ایمن استفاده می‌گردد. توفاسیتینیب، به‌عنوان اولین مهارکننده جک، برای درمان آرتریت روماتوئید تأیید شده است. همچنین نتایج بیشتر مطالعات نشان می‌دهد که توفاسیتینیب و بارسیتینیب برای درمان آرتریت روماتوئید مؤثر است. مهارکننده‌های JAK برای درمان آرتریت روماتوئید، بیماری میلوپرولیفراتیو، پسوریازیس و کولیت اولسراتیو زمانی که دیگر درمان‌ها شکست خورده بود اثرات مؤثری نشان دادند. در حال حاضر، مولکول‌های کوچک مهارکننده‌های جک به‌عنوان دسته جدیدی از داروها در درمان بیماری‌های ناشی از سیستم ایمنی در نظر گرفته می‌شوند. در مطالعه حاضر، هدف ما ارائه یک مرور جامع از داده‌های شیمیایی و دارویی مهارکننده‌های JAK تأیید شده در سطح جهانی که برای درمان بیماری‌های التهابی و خود ایمنی تأیید شده است می‌باشد و همچنین برجسته کردن تفاوت در ساختار شیمیایی، تعاملات اتصال‌دهنده، فعالیت‌های مهارکننده کیناز، فعالیت‌های دارویی و مسیرهای متابولیک این داروها که می‌تواند به طراحی مهارکننده‌های جدید، قوی‌تر و ایمن‌تر JAK برای بیماری‌های التهابی ازجمله بیماری‌های خودایمن کمک کند است.
سایتوکاین‌ها پروتئین‌های ترشح‌شده‌ای هستند که دفاع میزبان را در برابر آن تنظیم می‌کنند. سایتوکاین‌ها نه‌تنها پاسخ‌های ایمنی را واسطه‌گری می‌کنند بلکه محرک اصلی بروز بیماری‌های خود ایمن و سرطان‌ها هستند (1, 2). برای مثال، افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید (RA) نسبت پلاسمایی بالاتری از سایتوکاین‌های التهابی ازجمله، اینترلوکین-9 (IL-9)، IL-12، IL-22، و فاکتور محرک کلونی گرانولوسیت-ماکروفاژ را نشان می‌دهند (3, 4). سایتوکاین‌ها همچنین عاملین اصلی در پاتوژنز چندین بیماری خود ایمنی ازجمله لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) و بیماری التهابی روده (IBD) هستند (5). از سوی دیگر، برخی از سایتوکاین‌ها در تحریک سرطان‌زایی و تومورزایی نقش دارند (6). به‌عنوان‌مثال، سایتوکین‌‌های التهابی، فاکتور نکروز تومور (TNF)، اینترلوکین-6 و اینترلوکین-1 مرتبط با تومورهای کولورکتال و کولیت می‌باشند (7). هدف قرار دادن مسیرهای سیگنالینگ خارج سلولی و درون‌سلولی که توسط سایتوکاین‌ها ایجاد می‌شود می‌تواند یک درمان مفید برای سرطان‌های مختلف، بیماری‌های التهابی و خود ایمنی باشد. امروزه، درمان‌های هدف‌دار سایتوکاین‌ها مانند آنتی‌بادی‌های مونوکلونال و گیرنده‌های سایتوکاین نوترکیب توسعه یافته‌اند که موفقیت‌های درمانی بسیاری نشان داده‌اند (5, 8). بااین‌حال، برخی از بیماران به‌طور کامل به این درمان‌ها پاسخ نمی‌دهند (5). هدف‌گیری موفقیت‌آمیز ژانوس کیناز (JAK)/ مبدل سیگنال و فعال‌کننده مسیرهای رونویسی (STAT)، که برای سیگنال‌دهی درون‌سلولی سایتوکاین حیاتی است، که اکنون یک درمان نوظهور برای سرطان‌ها و بیماری‌های خودایمنی است (9, 10).
در این مقاله، در ابتدا اثرات سایتوکاین‌ها در دفاع میزبان و بیماری‌های ناشی از ایمنی را به‌طور خلاصه بیان می‌کنیم و سپس به‌طور خلاصه عملکرد مسیرهای سیگنالینگ JAK/STAT را در تنظیم چندین بیماری شرح می‌دهیم. در بخش بعدی، مهارکننده‌های JAK را در دو بخش، ازجمله در کارآزمایی‌های بالینی و مهارکننده‌های JAK مورد تأیید سازمان غذا و دارو (FDA) بررسی می‌کنیم.

روش کار
در این مطالعه مروری روایتی، استراتژی جستجو بدین شکل بود که ابتدا با استفاده از کلیدواژه‌هایی نظیر “مهارکننده‌های ژانوس کیناز”، “بیماری‌های خودایمن”، و “مسیر JAK/STAT”، جستجویی جامع در پایگاه‌های داده PubMed, Medline و Embase انجام شد. از محدودیت‌های جستجو اولین مورد زبان مقالات بود، به‌طوری‌که اکثراً مقالاتی که به زبان انگلیسی و سایر زبان‌هایی که در آن‌ها مطالعات معتبری منتشر شده بود، انتخاب شدند. محدودیت بعدی مربوط به سن بیماران وجود بود، به‌گونه‌ای که تمرکز بر روی مطالعات شامل بیماران بالغ بود، اگرچه مطالعات در تمامی گروه‌های سنی موردبررسی قرار گرفتند. درنهایت، بیشتر داده‌ها از مقالات مربوط به کارآزمایی‌های بالینی استخراج شدند.
  1.  سایتوکاین‌های نوع I/II در بیماری‌های خود ایمنی:
سایتوکاین‌ها پروتئین‌های ترشح‌شده‌ای هستند که ماهیت پاسخ ایمنی و دفاع میزبان را تعیین و تنظیم می‌کنند (1). سایتوکاین‌ها بر اساس ساختار گیرنده‌ها به چند گروه تقسیم می‌شوند; سایتوکاین‌ها نوع I و نوع.(11) II سایتوکاین‌های نوع I شامل سایتوکاین‌های با زنجیره گامای مشترک، سایتوکاین‌های با زنجیره بتای مشترک، سایتوکاین‌های با زنجیرهٔ gp-130، سایتوکاین‌های دیمریک و سایتوکاین‌های شبه هورمونی هستند. سایتوکاین‌های نوع دوم شامل اینترفرون‌‌ها (اینترفرون) ازجمله اینترفرون الفا، بتا و گاما و همچنین سایتوکاین‌های مرتبط با اینترلوکین 10 هستند (12). بسیاری از سایتوکاین‌های نوع I/II در ایمونوپاتوژنز شرایط خودایمنی مانند IBD، RA، و SLE نقش دارند (12).
IBD یک بیماری التهابی است که دو نوع عمده دارد: بیماری کرون (CD) و کولیت اولسراتیو (UC). نشان داده شده است که بیماران مبتلا به بیماری IBD سطوح بالایی از سایتوکاین‌های T کمکی (Th1) ازجمله Th1، Th2 و Th17 را دارند (13, 14). در پاتوژنز IBD، IL-9 و IL-22 نیز دخیل هستند SLE.(15, 16) یک بیماری خودایمنی سیستمیک مزمن است که با تولید اتوآنتی‌بادی‌ها و تشکیل محصولات مرتبط با ایمنی در اندام‌های مختلف شناسایی می‌شود (17). نشان داده شده است که افزایش پروفایل ترشح سایتوکاین‌های پیش التهابی در افراد SLE با فعالیت بیماری مرتبط است (18). در بیماران مبتلا به SLE  کاهش اینترفرون گاما (تولیدشده توسط Th1) و سطح سایتوکاین فاکتور رشد بتا1 (TGFβ؛ تولیدشده توسط (Treg) نشان داده شده است که با افزایش اینترلوکین-6 و اینترلوکین-17 تولیدشده توسط Th17 همراه است (18, 19). علاوه بر این، IL-21تمایز و گسترش سلول‌های B CD11chiT-bet+ را به سلول‌های پلاسمای خود
واکنشی ترشح‌کننده
Ig در SLE تعدیل می‌کند (20).

 RA یک اختلال التهابی مزمن است که در آن سایتوکاین‌ها نقش اساسی در ایجاد آن دارند. سطوح بالاتر پلاسمایی سایتوکاین‌های IL-4، IL-12، IL-17، IL-22، GM-CSF و IFN-ɣ، با نسبت کمتر) IL-10 یک سایتوکین ضدالتهابی)، نشان داده شده است(21, 22). در موضوعات RA ازآنجایی‌که سلول‌های TH9/IL-9+ غنی‌شده در مایع سینوویال (SF) بقای نوتروفیل‌‌ها و تولید MMP-9 را تسهیل می‌کند و تمایز سلول‌های TH17 را تقویت می‌کند، این سلول‌ها با وضعیت بیماری RA همبستگی دارند (23). علاوه بر این، افزایش نسبت IL-21 سرم و سینوویوم در افراد مبتلا به RA مرتبط با فعال‌سازی سلول‌های B، تکثیر، ترشح آنتی‌بادی و تعداد سلول‌های شبه Th از طریق مسیر IL-21R و هدف قرار دادن IL-21 پتانسیل درمانی دارد و اکنون در فاز اول بالینی است (24, 25). برخی از سایتوکاین‌ها در تقویت ایمنی تومور IL-10) و (TGF-βنقش دارند درحالی‌که برخی دیگر TNF-α) ، IL-6 و (IL-17در تحریک سرطان‌زایی مؤثر هستند (26). به‌عنوان‌مثال، IL-1، IL-6، و TGF-β تحریک‌کننده  تومورزایی، درحالی‌که IL-12، IL-18، و IFN ها از تکثیر و تهاجم سرطان سینه جلوگیری می‌کنند (27). علاوه بر این، IL-1، IL-6 و TNF توسعه تومور کولیت و کولیت مرتبط با کولیت را ترویج می‌کنند، درحالی‌که IL-10 و TGF-β تومورزایی کولورکتال را مهار می‌کنند (7). برخی سایتوکاین‌های التهابی مانند IL-6 و نیز در سرطان‌زایی ریه IL-8  نقش دارند (28). همچنین، تولید سازنده TNF-α یک شبکه سازنده دیگر سایتوکاین‌ها، کموکاین‌‌ها و عوامل رگ زایی در سرطان تخمدان ایجاد می‌کند (29).
جدول (1): سایتوکاین‌های نوع I/II در بیماری‌های خود ایمنی
بیماری سایتوکاین‌های مرتبط توضیحات
IBD Th1، Th2، Th17، IL-9، IL-22 بیماران مبتلا به IBD سطوح بالایی از سایتوکاین‌های T کمکی دارند. IL-9 و IL-22 نیز در پاتوژنز IBD دخیل هستند.
SLE Th1، Th17، Treg، IL-6، IL-17، IL-21 در بیماران مبتلا به SLE کاهش اینترفرون گاما (تولیدشده توسط Th1) و سطح سایتوکاین فاکتور رشد بتا 1 (تولیدشده توسط Treg) نشان داده شده است که با افزایش IL-6 و IL-17 تولیدشده توسط Th17 همراه است. IL-21 تمایز و گسترش سلول‌های B CD11chiT-bet+ را به سلول‌های پلاسمای خود واکنشی ترشح‌کننده Ig در SLE تعدیل می‌کند.
RA IL-4، IL-12، IL-17، IL-22، GM-CSF، IFN-ɣ، IL-10، IL-21 سطوح بالاتر پلاسمایی سایتوکاین‌های IL-4، IL-12، IL-17، IL-22، GM-CSF و IFN-ɣ، با نسبت کمتر IL-10 (یک سایتوکاین ضدالتهابی)، نشان داده شده است. افزایش نسبت IL-21 سرم و سینوویوم در افراد مبتلا به RA مرتبط با فعال‌سازی سلول‌های B، تکثیر، ترشح آنتی‌بادی و تعداد سلول‌های شبه Th از طریق مسیر IL-21R است.

مروری بر ساختار مولکول‌های JAK و STAT و مسیر سیگنالینگ
خانواده JAK انسان از چهار عضو شامل تشکیل شده است، JAK1، JAK2، JAK3 و Tyk2 که از بین این‌ها فقط JAK3 بیان محدود روی رده‌های سلولی خون‌ساز نشان می‌دهد (30, 31). در انسان، ژن‌های JAK1، JAK2 به ترتیب بر روی کروموزوم‌های 1 و 9 قرار دارند و ژن JAK3 و Tyk2 بر روی کروموزوم 19 واقع شده‌اند (32, 33). ژن‌های JAK1، JAK2 و JAK3 موش به ترتیب روی کروموزوم‌های 4، 19 و 8 قرار دارند (33). ساختار اصلی همه JAK‌‌ها از چند قسمت تشکیل شده است: ازرین (Ezrin)، رادیکسین (Radixin) و دامنه N-ترمینال موزین (FERM)، یک دامنه Src 2 شبیه (SH2)، یک دومن شبیه JAK 2، ) JH2 دامنه شبه کیناز کاذب) ودومن JH1 (دومن تیروزین C ترمینال) (34, 35). دامنه JH1 به‌صورت کاتالیزوری فعال است، درحالی‌که دامنه JH2 فاقد چندین ناحیه است و ازنظر کاتالیزوری غیرفعال است (36, 37). دامنه JH2 نقش مهمی در عملکرد کاتالیزوری JAK دارد JH3-JH4.(37) نقش ساختاری برای گیرنده سایتوکاین و بیان گیرنده سایتوکاین در سطح دارند، درحالی‌که JH5-JH7 (دامنه (FERMبرای جفت شدن JAK کینازها به گیرنده‌های سایتوکاین نقش کلیدی دارند(38, 39).
پروتئین‌های STAT در سال 1992 شناسایی شدند. در پستانداران این پروتئین دارای هفت عضو است که شامل: STAT1 تا STAT4، STAT5a، STAT5b، و (31, 40) STAT6. در انسان، ژن STAT1 و STAT4 روی کروموزوم 2 STAT3,، STAT5a و STAT5b روی کروموزوم 12 و ژن STAT2 و STAT6 روی کروموزوم 17 قرار دارند (41).
ژن‌های کد کننده پروتئین‌های STAT در موش به ترتیب شامل کروموزوم 1 STAT1) و, (STAT4 کروموزوم 11 STAT3)، STAT5a، STAT5b) و کروموزوم 10 STAT2) و (STAT6 می‌باشند (41).
پروتئین‌های STAT در میان فاکتورهای رونویسی منحصربه‌فرد هستند که دارای دومن N ترمینال موردنیاز برای فعل‌وانفعالات دایمر-دایمر، یک دومن مارپیچی موردنیاز برای فعالیت‌های پروتئین (a coiled‐coil domain)، یک دومن اتصال به DNA (DNA‐binding domain)، دومن پیونددهنده (Linker domain)، و دومن همولوژی src 2 (SH2) می‌باشند (42).
هنگامی‌که سایتوکاین‌ها، عمدتاً نوع I و II، با گیرنده‌ها تعامل دارند، متعاقباً پاسخ‌های خود را از طریق مسیرهای JAK-STAT آغاز می‌کنند (43). حوزه‌های مختلف سیتوپلاسمی گیرنده‌های سایتوکاین نوع I/II، JAK ها و STAT های مختلف را فعال می‌کنند (10). به‌عنوان‌مثال، IFNα/β با JAK1 و Tyk2 مرتبط است و سیگنالینگ IFN-γ نیازمند JAK1 و JAK2 است، درحالی‌که خانواده γc مشترک (IL-2، IL-4، IL-7، IL-9، و (IL-منحصراً با JAK3 مرتبط هستند (10). پس از اتصال به سایتوکاین، JAK ها یک فسفات را از ATP به واحدهای تیروزین گیرنده‌های خود انتقال می‌دهند STAT, ها به گیرنده مربوطه جذب‌شده و متصل می‌شوند و سپس توسط JAK ها فسفوریلاسیون می‌شوند. با فسفوریلاسیون STAT با واسطه JAK ها، STAT ها دیمر و فعال شده و به درون هسته حرکت می‌کنند و باعث بیان ژن‌های مختلف می‌شوند (44). خلاصه این مسیر در شکل آورده شده است.
شکل (1): با اتصال سایتوکاین‌ها به گیرنده‌های خاص خود، مسیرهای متفاوت JAK فعال می‌شوند. JAK ها یک فسفات را از ATP به واحدهای تیروزین گیرنده‌های خود انتقال می‌دهند. مولکول‌های STAT به گیرنده‌های فسفوریله شده متصل می‌شوند و توسط JAK ها فسفریله می‌شوند. مولکول‌های STAT فسفوریله شده توسط JAK فعال شده و به‌صورت دیمر به درون هسته حرکت می‌کنند و بیان ژن را تنظیم می‌کنند.
4
- نقش سیگنالینگ مسیر JAK/STAT در بیماری‌های اتوایمیون
مطالعات گسترده نشان داده است که تغییرات در مسیر سیگنالینگ JAK-STAT با خطر ابتلا به بیماری‌های اتوایمیون مرتبط است (45, 46). بیماری نقص ایمنی SCID[1] یک بیماری ارثی هتروژنیک با اختلال عملکرد لنفوسیت‌های T, B و افزایش حساسیت به عفونت مشخص می‌شود و توارث آن اغلب به‌صورت مغلوب وابسته به X است. فرم SCID - X نتیجه جهش در زنجیره گامای مشترک رسپتور اینترلوکین 2(IL-2RG) است، در فرم اتوزومال مغلوب (AR) این بیماری SCID) (جهش‌های JAK3 بدون جهش IL2RG مشاهده می‌شود (47).
 سایر مثال JAK ها، شامل از دست دادن عملکرد LOF) )[2] و افزایش عملکرد GOF))[3]STAT ها که می‌توانند باعث بی‌نظمی در عملکرد سیستم ایمنی و حساسیت به عفونت شوند. به‌عنوان‌مثال STAT1 که در سیگنالینگ IFN-γ و IFN-α/β نقش دارد، بیماران مبتلا به اتوزومال مغلوب نقص STAT1 مستعد ابتلا به عفونت‌های مایکوباکتریایی و بیماری ویروسی کشنده می‌باشند (48, 49). باکمال تعجب افراد دارای نقص STAT2، علیرغم نقص پاسخ‌های ایمنی ذاتی، IFN ها می‌تواند به‌خوبی در برابر اکثر عفونت‌های ویروسی شایع دوران کودکی دفاع کند زندگی نسبتاً سالمی داشته باشند.(50)
جهش هتروزیگوت GOF در ژن STAT1، باعث افزایش سیگنالینگ در پایین‌دست IFN-γ درنتیجه تولید TH17 و IL-17 را مهار می‌کند و لذا در این افراد حساسیت مندلی کاندیدیازیس پوست مخاطی مزمن ایجاد می‌شود (51, 52). سیگنالینگ STAT6 در پایین‌دست IL-4 و IL-13، برای تمایز TH4 و تولید اکسید نیتریک و بیان کمپلکس اصلی سازگاری بافتی کلاس (MHC-II) توسط ماکروفاژها ضروری است (53). فعال شدن ژن‌های JAK1 و JAK2 و همچنین ژن‌های STAT1 و STAT2 از طریق افزایش بیان ژن‌های مرتبط با IRF در سلول‌های CD3+ T با بیماری لوپوس SLE) (مرتبط هستند، لذا مهارکننده‌های انتخابی Jak1/Jak2 یک عامل درمانی برای بیماران لوپوس می‌باشند (54). پلی‌مورفیسم‌های STAT3 با بیماری آرتریت روماتوئید (RA) مرتبط می‌باشد، که IL-6 عامل اصلی فعال‌کننده STAT3 در SF بیماران آرتریت روماتوئید است. در بیماران آرتریت روماتوئید سیگنالینگ TAT4/JAK3/STAT6 در سلول‌‌های دندریتیک CD1 مثبت هستند بیان می‌شود (55). بنابراین، سیگنالینگ مسیر STAT4JAK3/می‌تواند یک نشانگر بیولوژیکی قابل‌اندازه‌گیری مفید برای شناسایی SF و بیماران آرتریتروماتوئید باشد (55). به‌طورکلی، این داده‌ها نشان می‌دهد که آبشار سیگنالینگ JAK-STAT نقش مهمی در پاتوژنز بیماران اتوایمیون دارد. بنابراین، مهارکننده‌های بیرونی JAK می‌تواند یک راهکار درمانی برای بیماران اتوایمیون و اختلالات التهابی باشد.
5- مطالعات بالینی
هدف قرار دادن مسیر سیگنالینگ سایتوکاین‌ها با استفاده از مهارکننده‌های JAK یک راهکار درمانی برای بسیاری از بیماری‌ها می‌باشد. در حال حاضر، چندین مهارکننده JAK در آزمایش‌های بالینی در حال آزمایش هستند. در این بخش، پیشرفت‌های بالینی مهارکننده‌های JAK برای درمان بیماری‌های اتوایمیون را بررسی خواهیم کرد.
5-1- بارسیتینیب ((Baricitinib
یک مهارکننده دهانی JAK1 و JAK2 و با اثر مهاری متوسط JAK3 و Tyk2 می‌باشد (56). این دارو در مرحله پیشرفته بالینی برای درمان بیماران آرتریت روماتوئید و سایر اختلالات التهابی مانند پسوریازیس پلاکی و درماتوزیس نوتروفیلی آتیپیک مزمن می‌باشد (57-59). دفع کلیوی راه اصلی دفع بارسیتینیب می‌باشد، تقریباً پاکسازی کامل 2 لیتر در ساعت می‌باشد. بارسیتینیب، اثرات فارماکنتیک خطی و مستقل از زمان را نشان می‌دهد و در دوز‌‌های مکرر اثر فعالیت فارماکولوژیک خود را حفظ می‌کند (59).
نتایج یک مطالعه در فاز دوم بالینی، اثربخشی و ایمنی 8/4 میلی‌گرم بارسیتینیب در افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید علیرغم درمان بامتوترکسات تأیید کرده است. یک پروفایل درمانی خوب برای بهبود وضعیت بیماری 24 هفته درمان در 128 بیمار آرتریت روماتوئید نشان داد (59, 60).
درمان با بارستینیب منجر به تغییرات قابل‌توجهی در اندازه ذرات چربی، آپولیپوپروتئین‌‌ها و فعالیت بیماری چندین بیومارکر شده است مانند امتیاز (MBDA)، افزایش سطح لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) کلسترول و کاهش سطح پروتئین‌های التهابی با بهبود نتایج بالینی در بیماران آرتریت روماتوئید در ارتباط است (60, 61).
سه کارآزمایی بالینی فاز III بارسیتینیب (RA‐BEACON, RA‐BEGIN and RA‐BEAM) در بیماران آرتریت روماتوئیدی صورت گرفته است، نتایج مطالعه RA-BEACON بهبود قابل‌توجهی در عملکرد فیزیکی بیمارانی که در درمان‌های قبلی شکست خورده بودند را نشان داد (62-64). مطالعه RA-BEGIN نشان داد بارسیتینیب به‌تنهایی یا ترکیب با متوتروکسات در مقایسه با درمانی که فقط از متوتروکسات استفاده می‌شود ارجحیت دارد (65). موسسه ملی بهداشت و کمیته ارزیابی مراقبت عالی (NICE) بارسیتینیب را همراه با متوتروکسات یا به‌عنوان تک درمانی برای بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید پیشنهاد کرد (66). به‌جز در بیمارانی که پاسخ نامطلوبی به مهارکننده‌های TNF مانند ریتوکسیماب (RTX) را تجربه کرده بودند. مطالعه RA-BEAM اثر تأثیربخشی بارسیتینیب در مقایسه آدالیموماب، را تأیید کرد (60). نتایج چند تحقیق نشان داد درمان با 4/2 میلی‌گرم بارسیتینیب اکثر علائم مرتبط با بیماری ازجمله عملکرد فیزیکی، خستگی، درد، مدت سفتی مفصل صبحگاهی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامتی (HRQOL) بهبود می‌بخشد (67).
بارستینیب، همچنین برای درمان و بهبود سایر بیماری‌ها اثرات خوبی نشان داده است. نتایج مطالعه‌ای در فاز IIb نشان داد بارسیتینیب در بیماران مبتلا به پسوریازیس، به‌شدت کارآمد است، بارستینیب تأثیر به‌شدت کارایی برای کنترل سندرم خود ایمنی التهابی با افزایش سطح سرمی CXCL10 و IFN داشت، بارسیتینیب نیز برای درمان آلوپسی اثرات مثبتی نشان داد (57, 58, 68, 69).
5-2- فیلگوتینیب Filgotinib (GLPG0634)
فیلگوتینیب یک مهارکننده خوراکی انتخابی JAK1، JAK2، و JAK3 است. تقریباً 30 برابر تأثیر انتخابی بیشتر برای JAK1 نسبت به JAK2 و 50 برابر تأثیر انتخابی برای JAK1 نسبت به JAK3 در خون کامل انسان دارد (70). پس از مصرف خوراکی، فیلگوتینیب به شکل متابولیت فعال متابولیزه می‌شود که بازدارنده انتخابی Jak1 می‌باشد (71).
آنزیم‌های اصلی که در متابولیسم فیلگوتینیب نقش دارند شامل کربوکسیل استراز 1 (CES1) و کربوکسیل استراز 2 (CES2)، می‌باشد که عمدتاً به ترتیب در کبد و روده قرار دارند. نشان داده شده است که CES2 آنزیم اصلی مسئول تشکیل‌دهنده فرم متابولیت فعال آن و همچنین CES1 نیز می‌تواند متابولیت فعال را تشکیل دهد (71, 72).
نتایج حاصل از تحقیقات آزمایشگاهی نشان داد که فیلگوتینیب و متابولیت فعال آن با آنزیم‌های سیتوکروم P450 (CYP450s) و دیگر آنزیم‌های متابولیزه کننده مانند یوریدین 5'-دی فسفو-گلوکورونوزیل ترانسفراز (UGTs) و حاملان اصلی دارویی تداخل ندارد. بنابراین، این داده‌ها نشان می‌دهد که تجویز هم‌زمان داروهای رایج آتریت روماتوئید برای بیماران با فیلگوتینیب نیاز به تنظیمات دارویی خاصی ندارد (72). حداکثر پاسخ فارماکودینامیک در دوز روزانه 200 میلی‌گرم فیلگوتینیب به دست می‌آید. این ترکیب دارای یک نیمه‌عمر متوسط حذف 6 ساعته، با نیمه‌عمر حذف نهایی 21 تا 27 ساعته می‌باشد (72).
فیلگوتینیب به‌صورت تک درمانی منجر به کاهش معنی‌دار در سطوح سایتوکاین‌ها ی مشتق TH1 شامل (IFN-γ، IL-2 و IL-12) و سایتوکاین‌های مشتق از TH2 شامل IL-4,IL-5) و IL-13) و همچنین سایتوکاین‌های مشتق از TH17 شامل (IL-,IL-23,IL-21,IL-17A, IL-6 IL-1β) و سایتوکاین‌های پیش التهابی شامل IL-1β,IL-6,TNF-α) ) می‌شود (73).
 مطالعه‌ای دیگر بهبود قابل‌توجه در علائم و نشانه‌های بیماران آرتریت روماتوئید فعال با فیلگوتینیب نشان داد، فیلگوتینیب به‌طورکلی به‌خوبی تحمل می‌شود. بر اساس نتایج هر دو مطالعه، فیلگوتینیب به‌عنوان یک درمان تکی یا همراه با متوتروکسات تأثیر به سزایی در بهبود علائم بیماری وضعیت عملکردی و کیفیت زندگی در بیماران آتریت روماتوئید به‌شدت فعال داشت (74, 75). در مطالعه‌ای دیگر ایمنی و اثربخشی طولانی‌مدت فیلگوتینیب در افراد مبتلا به آتریت روماتوئید را موردبررسی قرار داد، نتایج این مطالعه ایمنی و کارایی بادوام فیلگوتینیب نشان داد.
به‌صورت کلی می‌توان گفت، فیلگوتینیب مهارکننده JAK1 ایمنی خوبی برای بیماران آرتریت روماتوئید و کرون دارد علاوه بر این، فیلگوتینیب از طریق مهار فاکتور BAFF در غده بزاقی انسان تولید می‌شود یک گزینه درمانی جدید برای سندرم شوگرن اولیه محسوب می‌شود (76). همچنین بهبود قابل‌توجه در علائم التهاب در اندام‌های عقبی توسط فیلگوتینیب در مدل موش آرتریت پسوریاتیک نشان داده شد (77, 78). در پایان، درمان تکی با فیلگوتینیب در مدل لوپوس موشی NZB/WF1 اثری بخشی قابل‌توجهی را نشان داد که با کاهش شدت بیماری و بازسازی زیرمجموعه‌های سلول‌های ایمنی طحال همراه بود (79). این داده‌ها می‌توانند معیاری برای ارزیابی فیلگوتینیب برای سایر بیمارهای اتوایمیون مانند سندرم شوگرن، آرتریت پسوراتیک و بیماری‌های مرتبط با لوپوس می‌باشد.

5-5-آپاداسیتینیب ABT-494))
آپاداسیتینیب، یک بلوکر خوراکی JAK1، که برای درمان بیماران مبتلا به شرایط التهابی، ازجمله بیماری کرون، کولیت اولسراتیو، آرتریت پسوراتیک، درماتیت آتوپیک، اسپوندیلیت آنکیلوزان و آرتریت روماتوئید استفاده می‌شود (80). پاکسازی این دارو در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید کمی دیرتر از افراد سالم می‌باشد (81). در افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید که پاسخ ناکافی به داروهای ضدروماتیسمی اصلاح‌کننده بیماری csDMARDs) (دارد، آپاداسیتینیب (15 یا 30 میلی‌گرم یک بار در روز) همراه با داروهای ضد روماتیسمی اصلاح‌کننده بیماری بهبود قابل‌توجهی در عملکرد فیزیکی، درد، خستگی، علائم و نشانه‌های بالینی، نشان داد (82-85). بااین‌حال، عوارض جانبی مانند عفونت نسبت به دارونما مشاهده شد. اثربخشی و ایمنی آپاداسیتینیب نیز در بیماران مبتلا به کرون که به تعدیل‌کننده‌های ایمنی یا آنتاگونیست‌‌های TNF پاسخ نداد مشاهده شد (86).
5-6-دکرنوتینیب VX-509))
یک بلوکر خوراکی و انتخابی JAK3 است که در حال حاضر برای درمان بیماری‌های اتوایمیون ارزیابی می‌شود، نتایج مطالعه‌ای در فاز IIa نشان داد که دو بار در روز دکرنوتینیب با دوز (150-50 میلی‌گرم) به‌عنوان تک درمانی باعث بهبود علائم بیماران آرتریت روماتوئید و کاهش بیان ژن‌های القاشده توسط سایتوکاین‌هایی که زنجیره گامای مشترک دارند می‌شود (87, 88).
علاوه بر این، دکرنوتینیب در ترکیب با داروهای ضد روماتیسمی اصلاح‌کننده بیماری تأثیر مؤثری برای سینوویت و استوئیت در افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید در مقایسه با تک درمانی داروهای ضد روماتیسمی اصلاح‌کننده بیماری دارد. همچنین، نتایج مطالعه دیگر در فاز II بالینی ایمنی و اثربخشی دکرنوتینیب در بیماران آرتریت روماتوئید نشان داد (89).
5-7- پفیسیتینیب ASP015K))
پفیسیتینیب، یک بلوکر خوراکی جدید JAK که JAK1، JAK2، JAK3 و TYK2 را مهار می‌کند. متابولیسم و فارماکوکینتیک پفیسیتینیب مشابه سایر مهارکننده‌های JAK، است که در آن‌ها پفیسیتینیب به‌صورت تک‌دوز به‌سرعت جذب می‌شد (90, 91). در مصرف خوراکی، پفیسیتینیب التهاب و آسیب استخوان در مدل آرتریت ناشی از ادجوانت موش مهار می‌کند. پفیسیتینیب همراه با متوترکسات در بیماران آرتریت روماتوئید می‌تواند به‌خوبی علائم بیماری محدود کند (92).
نشان داده شده است که پفیسیتینیب بهتر ازبارسیتینیب و وفاسیتینیب تخریب ماتریکس و خواص پیش التهابی سینوویوسیت‌‌های فعال شبه فیبروبلاست در بیماران مبتلا به آرتریت روماتوئید مورد هدف قرار می‌دهد (93). علاوه بر این، یک مطالعه‌ای در فاز IIb در بیماران کولیت اولسراتیو صورت گرفت نتایج این مطالعه اثربخشی پفیسیتینیب در پاسخ بالینی مخاطی را تأیید کرد (94, 95).
 5-8- Solcitinib (GSK2586184)
سولسیتینیب، یک مهارکننده خوراکی انتخابی JAK1 است و در درمان پسوریازیس از نوع پلاکی که مورد ارزیابی قرار گرفته است. نتایج مطالعه‌ای اخیر در فاز IIa نشان داد که سولسیتینیب در مقایسه با دارونما در پلاک پسوریازیس پیشرفت‌های معنی‌داری دارد (96).

5-9- INCB039110
دارو INCB039110 یک مهارکننده قوی و انتخابی JAK1 با بیش از 20 برابر اثر انتخابی روی JAK2 و 100 برابر اثر انتخابی برای JAK1 نسبت به TYK2 و JAK3 می‌باشد (97). یک کارآزمایی بالینی در فاز دوم با استفاده از INCB39110 برای درمان بیماران پسوریازیس پلاک مزمن صورت گرفت نتایج این مطالعه بهبود معنی‌داری در علائم ارزیابی کلی بیماران در مقایسه با دارونما نشان داد. کارآزمایی فاز دوم در افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید یک پاسخ قابل‌توجه در شدت بیماری را در مقایسه با دارونما نشان داد (97).

5-11- روکسولیتینیب موضعی
روکسولیتینیب موضعی برای درمان پسوریازیس به‌راحتی تحمل می‌شود. درمان موفقیت‌آمیز آلوپسی یونیورسالیس پس از درمان موضعی روکسولیتینیب گزارش شده است، که در آن رشد ابروها و رشد موهای سر تقریباً طبیعی بوده است (98, 99). رپیگمانتاسیون قابل‌توجه در ویتیلیگو صورت توسط کرم موضعی روکسولیتینیب 1.5 درصد گزارش شده است (100).

5-12- توفاسیتینیب موضعی
درمان موضعی با توفاسیتینیب یک گزینه درمانی التهابی اختلالات پوستی ازجمله پسوریازیس، آلوپسی و درماتیت آتوپیک می‌باشد. پماد موضعی توفاسیتینیب خط اول درمان پسوریازیس پلاک مزمن است (101).
در یک مطالعه‌ای در فاز IIa تصادفی، چندمرکزی، دوسوکور، 71 بیمار مبتلا به پسوریازیس با دو غلظت پماد توفاسیتینیب (1% و 2%) به یک ناحیه ثابت 300 سانتی‌متر مربع حاوی پلاک هدف به مدت 4 هفته موردمطالعه قرار گرفتند، نتایج نشان داد درمان موضعی با پماد توفاسیتینیب ازنظر آماری به‌صورت معنی‌داری باعث بهبود علائم بالینی پسوریازیس شد(102, 103). همچنین نتایج مطالعه دیگر نشان داد درمان موضعی توفاسیتینیب اثرات ضدالتهابی و کاهش خارش در درماتیت تماسی آلرژیک دارد (104). در مطالعه‌ای دیگر در فاز IIa نشان داده شد که پماد توفاسیتینیب اثربخشی و ایمنی قابل‌توجهی برای درماتیت آتوپیک دارد (105). علاوه بر این، مصرف موضعی توفاسیتینیب باعث تحریک رشد مو در آلوپسی بدون اسکار  از طریق القای VEGF و کاهش التهاب می‌شود (106).
یافته‌های مطالعات بالینی
با توجه به تجزیه‌وتحلیل مطالعات بالینی نتایج نشان داد مهارکننده‌های JAK به‌عنوان یک استراتژی درمانی نوین، توانایی هدف قرار دادن مسیرهای سیگنالینگ سایتوکاین‌ها را دارند و در
آزمایش‌های بالینی متعددی برای درمان بیماری‌های مختلف ازجمله آرتریت روماتوئید، پسوریازیس و بیماری‌های التهابی دیگر مورد آزمایش قرار گرفته‌اند
. برخی از مهارکننده‌های ژانوس کیناز (JAK) و استفاده‌های آن‌ها در درمان بیماری‌های خودایمن ارائه شده است:

نام دارو توضیحات
بارسیتینیب یک مهارکننده دهانی JAK1 و JAK2 با اثر مهاری متوسط JAK3 و Tyk2. در حال حاضر برای درمان بیماران آرتریت روماتوئید و سایر اختلالات التهابی مانند پسوریازیس پلاکی و درماتوزیس نوتروفیلی آتیپیک مزمن استفاده می‌شود.
فیلگوتینیب یک مهارکننده خوراکی انتخابی JAK1، JAK2، و JAK3. در حال حاضر برای درمان بیماران مبتلا به شرایط التهابی، ازجمله بیماری کرون، کولیت اولسراتیو، آرتریت پسوراتیک، درماتیت آتوپیک، اسپوندیلیت آنکیلوزان و آرتریت روماتوئید استفاده می‌شود.
دکرنوتینیب یک بلوکر خوراکی و انتخابی JAK3 که در حال حاضر برای درمان بیماری‌های اتوایمیون ارزیابی می‌شود.
پفیسیتینیب یک بلوکر خوراکی جدید JAK که JAK1، JAK2، JAK3 و TYK2 را مهار می‌کند. در حال حاضر برای درمان بیماران مبتلا به شرایط التهابی، ازجمله بیماری کرون، کولیت اولسراتیو، آرتریت پسوراتیک، درماتیت آتوپیک، اسپوندیلیت آنکیلوزان و آرتریت روماتوئید استفاده می‌شود.
سولسیتینیب یک مهارکننده خوراکی انتخابی JAK1 است و در درمان پسوریازیس از نوع پلاکی که مورد ارزیابی قرار گرفته است.
INCB039110 یک مهارکننده قوی و انتخابی JAK1 با بیش از 20 برابر اثر انتخابی روی JAK2 و 100 برابر اثر انتخابی برای JAK1 نسبت به TYK2 و JAK3.
روکسولیتینیب موضعی برای درمان پسوریازیس به‌راحتی تحمل می‌شود. درمان موفقیت‌آمیز آلوپسی یونیورسالیس پس از درمان موضعی روکسولیتینیب گزارش شده است.
توفاسیتینیب موضعی یک گزینه درمانی التهابی اختلالات پوستی ازجمله پسوریازیس، آلوپسی و درماتیت آتوپیک.
اوکلاسیتینیب به‌طور انتخابی JAK1 را که در بسیاری از مسیرهای سیگنالینگ سایتوکاین‌های پیش التهابی دخیل است، مهار می‌کند.
این اطلاعات می‌تواند درک بهتری از استراتژی‌های درمانی جدید برای بیماری‌های خودایمن نشان دهد.

6- مهارکننده‌های JAK تأیید شده
برای استفاده بالینی، سه مهارکننده JAK، روکسولیتینیب، توفاسیتینیب و oclatinib در مطالعات قبلی تأیید شده است روکسولیتینیب، یک مهارکننده JAK1/ JAK2، برای درمان میلوفیبروز ایجاد شد. مهارکننده JAK1/ JAK3، توفاسیتینیب، برای درمان بیماران آتریت روماتوئید توصیه شد سرانجام، Oclatinib یک مهارکننده pan-JAK برای درماتیت آلرژی و درماتیت آتوپیک سگ توصیه شد. در این قسمت ما در مورد مهارکننده‌های JAK اپرو شده در درمان بیماری‌های اتوایمیون بحث خواهیم کرد.

6-1 روکسولیتینیب (Jakafi/Jakavi)
روکسولیتینیب اولین داروی تأیید شده توسط FDA در درمان میلوفیبروزیس می‌باشد که تأثیرات امیدوارکننده‌ای نیز در بیماری‌های اتو ایمیون ازجمله: RA، پسوریازیس، آلوپسی آره آتا، درماتومیوزیت و لوپوس اریتماتوز نشان داده است (96, 107). روکسولیتینیب همچنین یک عامل مهم برای درمان پسوریازیس از طریق هدف قرار دادن مسیر TH17 می‌باشد (108, 109). علاوه بر این، درمان با روکسولیتینیب به‌صورت معنی‌داری باعث رشد مجدد موهای سر و بهبود آلوپسی می‌شود (110). بهبود سریع تب، تعریق شبانه، علائم و ضایعات پوستی و قدرت عضلانی درماتومیوزیت نیز گزارش شده است (111). علاوه بر این، نتایج یک مطالعه دیگر نشان داد که لوپوس اریتماتوز چلبلین با روکسولیتینیب به‌صورت موفقیت‌آمیز درمان شده است (112).

6.2 – توفاسیتینیب  Xeljanz/Jakvinus، CP-690، 550
توفاسیتینیب یک مهارکننده خوراکی انتخابی JAK1 و JAK3 می‌باشد و تأثیر جزئی در JAK2 دارد، که اولین بار برای درمان اختلالات اتوایمیون مورد تأیید قرار گرفته است (113, 114). توفاسیتینیب به‌خوبی جذب می‌شود این دارو با غلظت پلاسما و رادیواکتیویته کل (TRA) پس از مصرف خوراکی در حدود 1 ساعت به اوج خود می‌رسد (115). مسیرهای پاکسازی توفاسیتینیب تقریباً 70 درصد کبدی و 30 درصد متابولیسم کلیوی است و عمدتاً توسط سیتوکروم P450 (CYP) 3A4 متابولیزه می‌شوند (115).
نتایج بسیاری از کارآزمایی‌های بالینی اثربخشی توفاسیتینیب به‌عنوان یک درمان تکی یا همراه با متوتروکسات یا داروهای ضد روماتیسمی اصلاح‌کننده بیماری در درمان بیماران آرتریت روماتوئید نشان داده است (116, 117). بهبود قابل‌توجه عملکرد فیزیکی، علائم در بیماران آرتریت روماتوئید تحت درمان با درمان تکیتوفاسیتینیب گزارش شده است (116, 118). نتایج مطالعه‌ای در فاز III، نشان داد که توفاسیتینیب پاسخ مؤثر و رضایت‌بخشی در بیماران آرتریت روماتوئید در مقایسه با متوتروکسات دارد، که بازسازی ساختاری مفصل در دوز 5 یا 10 میلی‌گرم دو بار در روز مشاهده شد (119). همچنین نتایج مطالعه دیگری نشان داد که توفاسیتینیب در افراد مبتلا به آرتریت روماتوئید ایمنی و اثربخشی پایدار را طی 48 ماه دارد که توسط ACR20/50/70، HAQ-DI و DAS28-4-ESR تعیین شده است (120).
تجزیه‌وتحلیل مرگ‌و‌میر ناشی از همه علل و عفونت در یک سری از مطالعات فاز دوم، فاز سوم و طولانی‌مدت، میزان عفونت جدی و مرگ در افراد تحت درمان با توفاسیتینیب مبتلا به آرتریت روماتوئید نشان داد، همچنین در بیماران تحت درمان با توفاسیتینیب نرخ هرپس زوستر افزایش یافت تقریباً دو برابر اما خطر ابتلا به سرطان بالا نبود (121, 122).
نتایج کارآزمایی‌های بالینی فاز II و III نشان داد که توفاسیتینیب در ترکیب با متوتروکسات بهبود سریع و معنی‌داری در مراحل بیماری آرتریت روماتوئید دارد (123, 124). مطالعه اخیری که تجزیه‌وتحلیل اثرات توفاسیتینیب، متوتروکسات و ترکیب آن‌ها از طریق نقاط پایانی تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) صورت گرفت نقاط پایانی MRI ازنظر کمی به‌عنوان معیارهای نتیجه توصیف شد، نتایج این تکنیک‌ها نشان داد که تجویز توفاسیتینیب منجر به یک کاهش التهاب در مغز استخوان و سینوویوم و از پیشرفت اختلالات ساختاری در بیماران آرتریت روماتوئید جلوگیری می‌کند (125).
توفاسیتینیب ممکن است اختلالات اتوایمیون مانند آرتریت روماتوئید را از طریق تعدیل پاسخ‌های ایمنی ذاتی و اکتسابی بهبود بخشد (126). توفاسیتینیب تمایز لنفوسیت‌های TH1 و TH17 سرکوب می‌کند و پاسخ ایمنی ذاتی به لیپوپلی ساکارید‌‌ها را تعدیل می‌کند (126). علاوه بر این، توفاسیتینیب باعث افزایش بیان ایندولامین 2،3-دی‌اکسیژناز (IDO) می‌شود و بیان کموکاین‌‌های القاشده توسط TNF، مانند IP-10، در سینوویوسیت‌‌های شبه فیبروبلاست سرکوب می‌کند و همچنین بیان B7.1/B7.2 و تمایز لنفوسیت T اجرایی را کاهش می‌دهد (127, 128). همچنین بهبود بالینی با کاهش بیان mRNA سینوویال MMP-1 و MMP-3، RANKL و تولید و فعال‌سازی لنفوسیت B، تمایز و تغییر کلاس مرتبط می‌باشد (129-131).
برای بیماری‌زایی پسوریازیس سایتوکاین‌های التهابی که از طریق آبشار JAK-STAT سیگنال می‌دهند حیاتی است. پسوریازیس پلاکی یکی از شایع‌ترین انواع پسوریازیس هست و معمولاً مستلزم درمان طولانی‌مدت است (132). نتایج کارآزمایی فاز اول، توفاسیتینیب بهبود قابل‌توجهی در شدت ضایعه پسوریاتیک توسط مهار و سرکوب انتقال سیگنال JAK3 درون‌سلولی گیرنده‌های سایتوکاین نشان داد (133). همچنین نتایج مطالعات فاز دوم اثربخشی توفاسیتینیب برای پسوریازیس از طریق تعادل‌سازی محور IL-23/Th17 همچنین تأثیر مستقیم برکراتینوسیت‌‌های نامنظم نشان داد (134). بنابراین، نتایج مطالعات فاز IIa و IIb در افراد مبتلا به پسوریازیس پلاک مزمن نشان داد که درمان با توفاسیتینیب خوراکی دو بار در روز برای کوتاه‌مدت (12 هفته) نمره شاخص شدت پسوریازیس را بهبود می‌بخشد(102, 135).  آرتریت پسوراتیک یک آرتروپاتی التهابی است که با آسیب مداوم استخوان و غضروف مفصلی و سینوویت مشخص می‌شود, نشان داده شده است که توفاسیتینیب التهاب سینوویال را از طریق کاهش pSTAT3، pSTAT1، NFκBp65 و القای  بیان STAT3 و PIAS3 در فیبروبلاست‌های سینوویال بیماران آرتریت پسوراتیک تنظیم می‌کند (136, 137).
نتایج یک مطالعه 52 هفته‌ای فاز III در بیماران ژاپنی نشان داد که در درمان با توفاسیتینیب 5 یا 10 میلی‌گرم روزانه به مدت 16 هفته، 12 بیمار مبتلا به آرتریت پسوراتیک به یک نمره ACR20 رسیدند (136, 138). نتایج مطالعه کارآزمایی دیگر در آرتریت پسوریاتیک دهان نشان داد توفاسیتینیب را نسبت به دارونما در افراد با آرتریت پسوریاتیک فعال که به داروهای ضد روماتیسمی اصلاح‌کننده بیماری یا مسدودکننده‌های TNF پاسخ ناقصی داشتند از طریق کاهش تعداد مفاصل ملتهب، بهبود عملکرد فیزیکی شد (139, 140).
 آلوپسی آره آتا یک بیماری اتوایمیون با دو نوع واریانت می‌باشد که شامل AU (ریزش موهای کل بدن) و آلوپسی توتالیس AT (ریزش از کل موهای سر) می‌باشد (141). استفاده طولانی‌مدت از توفاسیتینیب و برای مدیریت آلوپسی آره آتا شدید به‌خوبی تحمل می‌شود بااین‌حال، داده‌های بیشتری از مطالعات بالینی برای ارزیابی ایمنی، اثربخشی و تحمل توفاسیتینیب در بیماری آلوپسی آره آتا و درمان AS موردنیاز است (141, 142).
3-6-اوکلاسیتینیب (PF03394197)
اوکلاسیتینیب به‌طور انتخابی JAK1 را که در بسیاری از مسیرهای سیگنالینگ سایتوکاین‌های پیش التهابی دخیل است، مهار می‌کند (143). چهار مطالعه فارماکوکینتیک نشان داد که اوکلاسیتینیب پس از مصرف خوراکی سریعاً تأثیر می‌گذارد و تقریباً به‌طور کامل جذب می‌شود (144). اوکلاسیتینیب دارای مجوز اتحادیه اروپا و ایالات‌متحده برای کنترل خارش مربوط به درماتیت آتوپیک سگ (AD) و درماتیت آلرژیک می‌باشد (143). همچنین، این عامل به‌طور قابل‌توجهی واکنش‌های پوستی در محل استفاده از آلرژن را به تأخیر می‌اندازد. نه‌تنها مصرف خوراکی اوکلاسیتینیب به‌صورت معنی‌داری باعث کاهش خارش می‌شود، همچنین منجر به بازگشت این پدیده از طریق افزایش سطوح سایتوکاین‌های خارش زا و حساس شدن سریع محیطی شود (145). بیماری درماتوزهای تاول ساب اپیدرمی اتوایمیون ((ASBD یکی از بیماری‌های غیرمعمول حیوانات و انسان، که ممکن است اکلاسیتینیب برای درمان این بیماری‌ها در سگ مؤثر باشد (146).

7- آینده‌نگری درمان با JAK کیناز‌‌ها
با توجه به اینکه سیگنالینگ سایتوکاین‌ها از طریق آبشار JAK-STAT صورت می‌گیرد، واضح است که استفاده از مهارکننده‌های JAK موفقیت چشمگیری درمان بیماری‌های مختلف خواهد داشت. چندین مهارکننده‌های JAK کیناز‌‌ها در آزمایش‌های بالینی برای درمان طیف وسیعی از بیماری‌ها مورد آزمایش قرار گرفته‌اند. بیماری آرتریت روماتوئید یک اختلال شایع اتو ایمیون می‌باشد که توسط مهارکننده‌های JAK درمان می‌شود. به همین ترتیب، سایر بیماری‌های ناشی از سیستم ایمنی مانند پسوریازیس، لوپوس و بیمارهای التهابی روده می‌توانند به‌خوبی به مهارکننده‌ها JAK پاسخ دهند.
نکته جالب این هست هدف قرار دادن JAK در درمان مشکلات پوستی مانند ویتیلیگو و آلوپسی آره آتا دست آورد بزرگی در تحقیقات می‌باشد درواقع این مهارکننده‌ها باعث بهبود چشمگیر در علائم و نشانه‌های این بیماری‌ها شده است. بااین‌حال، چالش‌های متعددی در استفاده از مهارکننده‌ها JAK وجود دارد مانند عوارض جانبی رایج مرتبط با مهارکننده‌ها JAK شامل عفونت، ترومبوسیتوپنی، کم‌خونی، نوتروپنی و هیپرکلسترولمی می‌باشد. این حساسیت به عفونت‌های مختلف در طول درمان با مهارکننده‌های JAK یا بعدازآن دیده شده است. به‌عنوان‌مثال، یک عفونت فرصت‌طلب با روکسولیتینیب دیده شده است. بنابراین، یک استراتژی مؤثر برای غلبه بر این چالش‌ها و مسائل موردنیاز است. مهار انتخابی JAK با مهار نسبی STAT برای بهبود عملکرد مهارکننده‌های JAK نیز می‌تواند مفید باشد.. به‌عنوان‌مثال، پلی مورفیسم‌‌های JAK2 و STAT3 با بیماری‌های التهابی روده همبستگی دارند. توسعه درمان‌های ترکیبی مبتنی بر مهار JAK و STAT یا استفاده از مهارکننده‌های JAK که بر مولکول STAT تأثیر می‌گذارد برای به دست آوردن یک پاسخ درمانی مؤثر در بیماران اتوایمیون موردنیاز است. چالش دیگر انتخاب یک مهارکننده JAK است که به‌صورت انتخابی و کارا و با عوارض جانبی کمتر عمل کند می‌باشد. بنابراین، انتخاب یک بازدارنده با گزینش بالا می‌تواند یک استراتژی مؤثر برای به حداقل رساندن هدف نامطلوب باشد. در سال‌های آینده، ما بهترین استفاده از مهارکننده‌های JAK را برای درمان چندین بیماری را یاد خواهیم گرفت.

برخی از محدودیت‌ها و چالش‌های پیش روی استفاده از مهارکننده‌های ژانوس کیناز در درمان بیماری‌های خودایمن عبارت‌اند از:
  1. عوارض جانبی احتمالی مانند افزایش خطر عفونت‌ها که در برخی مطالعات مشاهده شده است.
  2. امکان بروز مقاومت به این داروها در برخی بیماران که ممکن است باعث کاهش اثربخشی درمان شود.
  3. پاسخ‌های متفاوت بیماران به این داروها که ممکن است ناشی از تفاوت‌های ژنتیکی، سن، جنسیت و سایر عوامل باشد.
  4. نیاز به مطالعات بیشتر برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی بلندمدت این داروها در بیماری‌های مختلف خودایمن.
  5. پتانسیل برهمکنش‌های دارویی با سایر داروهای مصرفی بیماران که ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشد.
بنابراین، باوجود نتایج امیدوارکننده مطالعات انجام شده، لازم است که ایمنی و اثربخشی بلندمدت این داروها در جمعیت‌های مختلف بیماران به دقت بررسی شود تا بتوان از مزایا و محدودیت‌های آن‌ها آگاهی کامل داشت

نتیجه‌گیری
سیگنالینگ سایتوکاین‌های متعددی از طریق آبشارهای JAK-STAT که برای پاسخ ایمنی، دفاع میزبان و التهاب مهم است صورت می‌گیرد. علاوه بر این، سایتوکاین‌ها یکی از اجزای اصلی در بیماری‌های مرتبط به سیستم ایمنی محسوب می‌شوند بنابراین، بلوکه کردن چندین مسیر پیام رسان جک کیناز، امروزه یک راهکار درمانی جدیدی برای درمان چندین بیماری‌های اتوایمیون می‌باشد. چندین کارآزمایی‌‌های بالینی بر روی مهارکننده‌های JAK کینازها در بیماران اتوایمیون مانند پسوریازیس صورت گرفته است. در آینده نزدیک، ما بیشتر با مهارکننده‌ها JAK توانایی آن‌ها در درمان اختلالات اتوایمیون آشنا خواهیم شد.
تشکر و قدردانی:
اعلام نشده است.
حمایت مالی:
ندارد.
تضاد منافع:
نویسندگان هیچ‌کدام تضاد منافع ندارند.

ملاحظات اخلاقی:
با توجه به مروری مقاله کد اخلاق اخذ نشده است.
 
نوع مطالعه: مروری | موضوع مقاله: ایمونولوژی

فهرست منابع
1. Borish LC, Steinke JW. 2. Cytokines and chemokines. J Allergy Clin Immunol 2003;111(2):S460-S75. [DOI:10.1067/mai.2003.108] [PMID]
2. Brennan FM, McInnes IB. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J Clin Invest 2008;118(11):3537-45. [DOI:10.1172/JCI36389] [PMID] []
3. Azizieh F, Raghupathy R, Shehab D, Al-Jarallah K, Gupta R. Cytokine profiles in osteoporosis suggest a proresorptive bias. Menopause 2017;24(9):1057-64. [DOI:10.1097/GME.0000000000000885] [PMID]
4. Chowdhury AA, Gawali NB, Shinde P, Munshi R, Juvekar AR. Imperatorin ameliorates lipopolysaccharide induced memory deficit by mitigating proinflammatory cytokines, oxidative stress and modulating brain-derived neurotropic factor. Cytokine 2018;110:78-86. [DOI:10.1016/j.cyto.2018.04.018] [PMID]
5. Schwartz DM, Bonelli M, Gadina M, O'shea JJ. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol 2016;12(1):25-36. [DOI:10.1038/nrrheum.2015.167] [PMID] []
6. Smyth MJ, Cretney E, Kershaw MH, Hayakawa Y. Cytokines in cancer immunity and immunotherapy. Immunol Rev 2004;202(1):275-93. [DOI:10.1111/j.0105-2896.2004.00199.x] [PMID]
7. Terzić J, Grivennikov S, Karin E, Karin M. Inflammation and colon cancer. Gastroenterology 2010;138(6):2101-14. e5. [DOI:10.1053/j.gastro.2010.01.058] [PMID]
8. McInnes IB, Liew FY. Cytokine networks-towards new therapies for rheumatoid arthritis. Nat Clin Pract Rheumatol 2005;1(1):31-9. [DOI:10.1038/ncprheum0020] [PMID]
9. Aittomäki S, Pesu M. Therapeutic targeting of the Jak/STAT pathway. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2014;114(1):18-23. [DOI:10.1111/bcpt.12164] [PMID]
10. O'Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, Gadina M, McInnes IB, Laurence A. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med 2015;66:311-28. [DOI:10.1146/annurev-med-051113-024537] [PMID] []
11. O'Shea JJ, Kontzias A, Yamaoka K, Tanaka Y, Laurence A. Janus kinase inhibitors in autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 2013;72(suppl 2):ii111-ii5. [DOI:10.1136/annrheumdis-2012-202576] [PMID] []
12. Schwartz DM, Bonelli M, Gadina M, O'shea J. Type I/II cytokines, JAKs, and new strategies for treating autoimmune diseases. Nat Rev Rheumatol 2016;12(1):25-36. [DOI:10.1038/nrrheum.2015.167] [PMID] []
13. Fuss IJ, Neurath M, Boirivant M, Klein JS, De La Motte C, Strong SA, et al. Disparate CD4+ lamina propria (LP) lymphokine secretion profiles in inflammatory bowel disease. Crohn's disease LP cells manifest increased secretion of IFN-gamma, whereas ulcerative colitis LP cells manifest increased secretion of IL-5. J Immunol Res 1996;157(3):1261-70. [DOI:10.4049/jimmunol.157.3.1261] [PMID]
14. Kobayashi T, Okamoto S, Hisamatsu T, Kamada N, Chinen H, Saito R, et al. IL23 differentially regulates the Th1/Th17 balance in ulcerative colitis and Crohn's disease. Gut 2008;57(12):1682-9. [DOI:10.1136/gut.2007.135053] [PMID]
15. Kaplan MH, Hufford MM, Olson MR. The development and in vivo function of T helper 9 cells. Nat Rev Immunol 2015;15(5):295-307. [DOI:10.1038/nri3824] [PMID] []
16. Sugimoto K, Ogawa A, Mizoguchi E, Shimomura Y, Andoh A, Bhan AK, et al. IL-22 ameliorates intestinal inflammation in a mouse model of ulcerative colitis. J Clin Invest 2008;118(2):534-44. [DOI:10.1172/JCI33194] [PMID] []
17. Wong C, Li E, Ho C, Lam CJR. Elevation of plasma interleukin‐18 concentration is correlated with disease activity in systemic lupus erythematosus. Rheumatology 2000;39(10):1078-81. [DOI:10.1093/rheumatology/39.10.1078] [PMID]
18. Talaat RM, Mohamed SF, Bassyouni IH, Raouf AA. Th1/Th2/Th17/Treg cytokine imbalance in systemic lupus erythematosus (SLE) patients: Correlation with disease activity. Cytokine 2015;72(2):146-53. [DOI:10.1016/j.cyto.2014.12.027] [PMID]
19. Kleczynska W, Jakiela B, Plutecka H, Milewski M, Sanak M, Musial J. Imbalance between Th17 and regulatory T-cells in systemic lupus erythematosus. Folia Histochem Cytobiol 2011;49(4):646-53. [DOI:10.5603/FHC.2011.0088] [PMID]
20. Wang Y-F, Zhang Y, Lin Z, Zhang H, Wang T-Y, Cao Y, et al. Identification of 38 novel loci for systemic lupus erythematosus and genetic heterogeneity between ancestral groups. Nat Commun 2021;12(1):772. [DOI:10.1038/s41467-021-21049-y] [PMID] []
21. Azizieh FY, Al Jarallah K, Shehab D, Gupta R, Dingle K, Raghupathy R. Patterns of circulatory and peripheral blood mononuclear cytokines in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2017;37:1727-34. [DOI:10.1007/s00296-017-3774-6] [PMID]
22. Leipe J, Schramm MA, Grunke M, Baeuerle M, Dechant C, Nigg AP, et al. Interleukin 22 serum levels are associated with radiographic progression in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2011;70(8):1453-7. [DOI:10.1136/ard.2011.152074] [PMID]
23. Ghosh S, Mukherjee S, Sengupta A, Chowdhury S, Sarkar S, Keswani T, et al. CD4+ IL9+ (Th9) cells as the major source of IL-9, potentially modulate Th17/Treg mediated host immune response during experimental cerebral malaria. Mol Immunol 2022;152:240-54. [DOI:10.1016/j.molimm.2022.11.005] [PMID]
24. Gharibi T, Majidi J, Kazemi T, Dehghanzadeh R, Motallebnezhad M, Babaloo Z. Biological effects of IL-21 on different immune cells and its role in autoimmune diseases. Immunobiology 2016;221(2):357-67. [DOI:10.1016/j.imbio.2015.09.021] [PMID]
25. Spolski R, Leonard WJ. Interleukin-21: a double-edged sword with therapeutic potential. Nat Rev Drug Discov 2014;13(5):379-95. [DOI:10.1038/nrd4296] [PMID]
26. Lin W-W, Karin M. A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation, and cancer. J Clin Invest 2007;117(5):1175-83. [DOI:10.1172/JCI31537] [PMID] []
27. Nicolini A, Carpi A, Rossi G. Cytokines in breast cancer. Cytokine Growth Factor Rev 2006;17(5):325-37. [DOI:10.1016/j.cytogfr.2006.07.002] [PMID]
28. Fitzmaurice C, Allen C, Barber RM, Barregard L, Bhutta ZA, Brenner H, et al. Global, regional, and national cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life-years for 32 cancer groups, 1990 to 2015: a systematic analysis for the global burden of disease study. JAMA Oncol 2017;3(4):524-48. [DOI:10.1001/jamaoncol.2016.5688] [PMID] []
29. Kulbe H, Thompson R, Wilson JL, Robinson S, Hagemann T, Fatah R, et al. The inflammatory cytokine tumor necrosis factor-α generates an autocrine tumor-promoting network in epithelial ovarian cancer cells. Cancer Res 2007;67(2):585-92. [DOI:10.1158/0008-5472.CAN-06-2941] [PMID] []
30. Kawamura R. A rotated EOF analysis of global sea surface temperature variability with interannual and interdecadal scales. J Phys Oceanogr 1994;24(3):707-15. https://doi.org/10.1175/1520-0485(1994)024<0707:AREAOG>2.0.CO;2 https://doi.org/10.1175/1520-0485(1994)024<0707:AREAOG>2.0.CO;2 [DOI:10.1175/1520-0485(1994)0242.0.CO;2]
31. Schindler C. Cytokines and JAK-STAT signaling. Experimental cell research. 1999;253(1):7-14. [DOI:10.1006/excr.1999.4670] [PMID]
32. Hoffman SM, Gordon L, Mohrenweiser H, Lai KS. JAK3 maps to human chromosome 19p12 within a cluster of protooncogenes and transcription factors. Genomics 1997;43(1). [DOI:10.1006/geno.1997.4792] [PMID]
33. Leonard WJ, O'Shea JJ. Jaks and STATs: biological implications. Ann Rev Immunol 1998;16(1):293-322. [DOI:10.1146/annurev.immunol.16.1.293] [PMID]
34. Hammarén HM, Ungureanu D, Grisouard J, Skoda RC, Hubbard SR, Silvennoinen O. ATP binding to the pseudokinase domain of JAK2 is critical for pathogenic activation. Proc Natl Acad Sci U S A 2015;112(15):4642-7. [DOI:10.1073/pnas.1423201112] [PMID] []
35. Yeh T, Pellegrini S. The Janus kinase family of protein tyrosine kinases and their role in signaling. Cell Mol Life Sci 1999;55:1523-34. [DOI:10.1007/s000180050392] [PMID]
36. Malemud CJ. The role of the JAK/STAT signal pathway in rheumatoid arthritis. Ther Adv Musculoskelet Dis 2018;10(5-6):117-27. [DOI:10.1177/1759720X18776224] [PMID] []
37. Saharinen P, Vihinen M, Silvennoinen O. Autoinhibition of Jak2 tyrosine kinase is dependent on specific regions in its pseudokinase domain. Mol Biol Cell 2003;14(4):1448-59. [DOI:10.1091/mbc.e02-06-0342] [PMID] []
38. Clark JD, Flanagan ME, Telliez J-B. Discovery and development of Janus Kinase (JAK) inhibitors for inflammatory diseases: Miniperspective. J Med Chem 2014;57(12):5023-38. [DOI:10.1021/jm401490p] [PMID]
39. Radtke S, Haan S, Jörissen A, Hermanns HM, Diefenbach S, Smyczek T, et al. The Jak1 SH2 Domain Does Not Fulfill a Classical SH2 Function in Jak/STATSignaling but Plays a Structural Role for Receptor Interaction andUp-regulation of Receptor SurfaceExpression. J Biol Chem 2005;280(27):25760-8. [DOI:10.1074/jbc.M500822200] [PMID]
40. Neculai D, Neculai AM, Verrier S, Straub K, Klumpp K, Pfitzner E, et al. Structure of the unphosphorylated STAT5a dimer. J Biol Chem 2005;280(49):40782-7. [DOI:10.1074/jbc.M507682200] [PMID]
41. Duncan SA, Zhong Z, Wen Z, Darnell Jr JE. STAT signaling is active during early mammalian development. Dev Dyn 1997;208(2):190-8. https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0177(199702)208:2<190::AID-AJA6>3.0.CO;2-D https://doi.org/10.1002/(SICI)1097-0177(199702)208:2<190::AID-AJA6>3.0.CO;2-D [DOI:10.1002/(SICI)1097-0177(199702)208:23.0.CO;2-D]
42. Horvath CM. STAT proteins and transcriptional responses to extracellular signals. Trends Biochem Sci 2000;25(10):496-502. [DOI:10.1016/S0968-0004(00)01624-8] [PMID]
43. O'Shea JJ, Gadina M, Schreiber RD. Cytokine signaling in 2002: new surprises in the Jak/Stat pathway. Cell 2002;109(2):S121-S31. [DOI:10.1016/S0092-8674(02)00701-8] [PMID]
44. Gadina M, Le MT, Schwartz DM, Silvennoinen O, Nakayamada S, Yamaoka K, et al. Janus kinases to jakinibs: from basic insights to clinical practice. Rheumatology 2019;58(Supplement_1):i4-i16. [DOI:10.1093/rheumatology/key432] [PMID] []
45. Coskun M, Salem M, Pedersen J, Nielsen OHJPr. Involvement of JAK/STAT signaling in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Pharmacol Res 2013;76:1-8. [DOI:10.1016/j.phrs.2013.06.007] [PMID]
46. Kaur M, Singh M, Silakari OJFmc. Oxindole-based SYK and JAK3 dual inhibitors for rheumatoid arthritis: designing, synthesis and biological evaluation. Future Med Chem 2017;9(11):1193-211. [DOI:10.4155/fmc-2017-0037] [PMID]
47. Gennery AR, Slatter MA, Grandin L, Taupin P, Cant AJ, Veys P, et al. Transplantation of hematopoietic stem cells and long-term survival for primary immunodeficiencies in Europe: entering a new century, do we do better? J Allergy Clin Immunol 2010;126(3):602-10. e11. [DOI:10.1016/j.jaci.2010.06.015] [PMID]
48. Kendall D, Dupuis J. In many and diverse ways: in honor of Jacques Dupuis: Orbis Books; 2003. [URL]
49. O'Shea JJ, Schwartz DM, Villarino AV, Gadina M, McInnes IB, Laurence AJArom. The JAK-STAT pathway: impact on human disease and therapeutic intervention. Annu Rev Med 2015;66:311-28. [DOI:10.1146/annurev-med-051113-024537] [PMID] []
50. Hambleton S, Goodbourn S, Young DF, Dickinson P, Mohamad SM, Valappil M, et al. STAT2 deficiency and susceptibility to viral illness in humans. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110(8):3053-8. [DOI:10.1073/pnas.1220098110] [PMID] []
51. Yamazaki Y, Yamada M, Kawai T, Morio T, Onodera M, Ueki M, et al. Two novel gain-of-function mutations of STAT1 responsible for chronic mucocutaneous candidiasis disease: impaired production of IL-17A and IL-22, and the presence of anti-IL-17F autoantibody. J Immunol 2014;193(10):4880-7. [DOI:10.4049/jimmunol.1401467] [PMID]
52. Tamaura M, Satoh-Takayama N, Tsumura M, Sasaki T, Goda S, Kageyama T, et al. Human gain-of-function STAT1 mutation disturbs IL-17 immunity in mice. Int Immunol 2020;32(4):259-72. [DOI:10.1093/intimm/dxz079] [PMID]
53. Bruns HA, Kaplan MH. The role of constitutively active Stat6 in leukemia and lymphoma. Critical reviews in oncology/hematology. Crit Rev Oncol Hematol 2006;57(3):245-53. [DOI:10.1016/j.critrevonc.2005.08.005] [PMID]
54. Kawasaki M, Fujishiro M, Yamaguchi A, Nozawa K, Kaneko H, Takasaki Y, et al. Possible role of the JAK/STAT pathways in the regulation of T cell-interferon related genes in systemic lupus erythematosus. Lupus 2011;20(12):1231-9. [DOI:10.1177/0961203311409963] [PMID]
55. Walker J, Ahern M, Coleman M, Weedon H, Papangelis V, Beroukas D, et al. Characterisation of a dendritic cell subset in synovial tissue which strongly expresses Jak/STAT transcription factors from patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66(8):992-9. [DOI:10.1136/ard.2006.060822] [PMID] []
56. Nakayamada S, Kubo S, Iwata S, Tanaka Y. Recent progress in JAK inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis. BioDrugs 2016;30(5):407-19. [DOI:10.1007/s40259-016-0190-5] [PMID]
57. Montealegre G, Reinhardt A, Brogan P, Berkun Y, Zlotogorski A, Brown D, et al. Preliminary response to Janus kinase inhibition with baricitinib in chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperatures (CANDLE). Pediatr Rheumatol 2015;13:1-2. [DOI:10.1186/1546-0096-13-S1-O31] []
58. Papp K, Menter M, Raman M, Disch D, Schlichting D, Gaich C, et al. A randomized phase 2b trial of baricitinib, an oral Janus kinase (JAK) 1/JAK2 inhibitor, in patients with moderate‐to‐severe psoriasis. Br J Dermatol 2016;174(6):1266-76. [DOI:10.1111/bjd.14403] [PMID]
59. Shi JG, Chen X, Lee F, Emm T, Scherle PA, Lo Y, et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of baricitinib, an oral JAK 1/2 inhibitor, in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2014;54(12):1354-61. [DOI:10.1002/jcph.354] [PMID]
60. Keystone EC, Taylor PC, Drescher E, Schlichting DE, Beattie SD, Berclaz P-Y, et al. Safety and efficacy of baricitinib at 24 weeks in patients with rheumatoid arthritis who have had an inadequate response to methotrexate. Ann Rheum Dis 2015;74(2):333-40. [DOI:10.1136/annrheumdis-2014-206478] [PMID] []
61. Kremer J, Huizinga T, Chen L, Saifan C, Issa M, Witt S, et al. FRI0090 Analysis of neutrophils, lymphocytes, and platelets in pooled phase 2 and phase 3 studies of baricitinib for rheumatoid arthritis. BMJ Publishing Group Ltd; 2017. [DOI:10.1136/annrheumdis-2017-eular.1325]
62. Chaplin S. Baricitinib: a new oral treatment for rheumatoid arthritis. Prescriber 2017;28(6):44-6. [DOI:10.1002/psb.1612]
63. Genovese MC, Kremer JM, Kartman CE, Schlichting DE, Xie L, Carmack T, et al. Response to baricitinib based on prior biologic use in patients with refractory rheumatoid arthritis. Rheumatology 2018;57(5):900-8. [DOI:10.1093/rheumatology/kex489] [PMID] []
64. Genovese MC, Kremer J, Zamani O, Ludivico C, Krogulec M, Xie L, et al. Baricitinib in patients with refractory rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2016;374(13):1243-52. [DOI:10.1056/NEJMoa1507247] [PMID]
65. Fleischmann R, Schiff M, van der Heijde D, Ramos‐Remus C, Spindler A, Stanislav M, et al. Baricitinib, methotrexate, or combination in patients with rheumatoid arthritis and no or limited prior disease‐modifying antirheumatic drug treatment. Arthritis Rheumatol 2017;69(3):506-517. [DOI:10.1002/art.39953] [PMID] []
66. Ren S, Bermejo I, Simpson E, Wong R, Scott DL, Young A, et al. Baricitinib for previously treated moderate or severe rheumatoid arthritis: an evidence review group perspective of a NICE single technology appraisal. Pharmacoeconomics 2018;36:769-78. [DOI:10.1007/s40273-018-0616-7] [PMID] []
67. Dougados M, van der Heijde D, Chen Y-C, Greenwald M, Drescher E, Liu J, et al. Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study. Ann Rheum Dis 2017;76(1):88-95. [DOI:10.1136/annrheumdis-2016-210094] [PMID] []
68. Guttman-Yassky E, Silverberg JI, Nemoto O, Forman SB, Wilke A, Prescilla R, et al. Baricitinib in adult patients with moderate-to-severe atopic dermatitis: a phase 2 parallel, double-blinded, randomized placebo-controlled multiple-dose study. J Am Acad Dermatol 2019;80(4):913-21. e9. [DOI:10.1016/j.jaad.2018.01.018] [PMID]
69. Jabbari A, Dai Z, Xing L, Cerise JE, Ramot Y, Berkun Y, et al. Reversal of alopecia areata following treatment with the JAK1/2 inhibitor baricitinib. EBioMedicine 2015;2(4):351-5. [DOI:10.1016/j.ebiom.2015.02.015] [PMID] []
70. Vermeire S, Schreiber S, Petryka R, Kuehbacher T, Hebuterne X, Roblin X, et al. Clinical remission in patients with moderate-to-severe Crohn's disease treated with filgotinib (the FITZROY study): results from a phase 2, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2017;389(10066):266-75. [DOI:10.1016/S0140-6736(16)32537-5] [PMID]
71. Namour F, Anderson K, Nelson C, Tasset C. Filgotinib: a clinical pharmacology review. Clin Pharmacokinet 2022;61(6):819-32. [DOI:10.1007/s40262-022-01129-y] [PMID] []
72. Namour F, Desrivot J, Van der Aa A, Harrison P, Tasset C, van't Klooster G. Clinical confirmation that the selective JAK1 inhibitor filgotinib (GLPG0634) has a low liability for drug-drug interactions. Drug Metab Lett 2016;10(1):38-48. [DOI:10.2174/1872312810666151223103353] [PMID]
73. Kavanaugh A, Kremer J, Ponce L, Cseuz R, Reshetko O, Stanislavchuk M, et al. Filgotinib (GLPG0634/GS-6034), an oral selective JAK1 inhibitor, is effective as monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis: results from a randomised, dose-finding study (DARWIN 2). Ann Rheum Dis 2017;76(6):1009-19. [DOI:10.1136/annrheumdis-2016-210105] [PMID]
74. Genovese M, Westhovens R, Meuleners L, Van der Aa A, Harrison P, Tasset C, et al. Effect of filgotinib, a selective JAK 1 inhibitor, with and without methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: patient-reported outcomes. Arthritis Res Ther 2018. 23;20(1):57. [DOI:10.1186/s13075-018-1541-z] [PMID] []
75. Westhovens R, Rigby WF, van der Heijde D, Ching DW, Stohl W, Kay J, et al. Filgotinib in combination with methotrexate or as monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis and limited or no prior exposure to methotrexate: the phase 3, randomised controlled FINCH 3 trial. Ann Rheum Dis 2021;80(6):727-38. [DOI:10.1136/annrheumdis-2020-219213] [PMID] []
76. Li M, Li M, Qiao L, Wu C, Xu D, Zhao Y, et al. Role of JAK-STAT signaling pathway in pathogenesis and treatment of primary Sjögren's syndrome. Chin Med J 2023;136(19):2297-306. [DOI:10.1097/CM9.0000000000002539] [PMID] []
77. Angelini J, Talotta R, Roncato R, Fornasier G, Barbiero G, Dal Cin L, et al. JAK-Inhibitors for the Treatment of Rheumatoid Arthritis: A Focus on the Present and an Outlook on the Future. Biomolecules 2020;10(7):1002. [DOI:10.3390/biom10071002] [PMID] []
78. Mease P, Coates LC, Helliwell PS, Stanislavchuk M, Rychlewska-Hanczewska A, Dudek A, et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2018;392(10162):2367-77. [DOI:10.1016/S0140-6736(18)32483-8] [PMID]
79. Pohlmeyer C, Cui Z-H, Han P, Clarke A, Jones R, Mollova N, et al. AB0484 Monotherapy with filgotinib, a jak1-selective inhibitor, reduces disease severity and alters immune cell subsets in the nzb/w f1 murine model of lupus. BMJ Publishing Group Ltd; 2018. [DOI:10.1136/annrheumdis-2018-eular.3367]
80. Mohamed MEF, Zeng J, Marroum PJ, Song IH, Othman AA. Pharmacokinetics of upadacitinib with the clinical regimens of the extended‐release formulation utilized in rheumatoid arthritis phase 3 trials. Clin Pharmacol Drug Dev 2019;8(2):208-16. [DOI:10.1002/cpdd.462] [PMID] []
81. Klünder B, Mohamed M-EF, Othman AA. Population pharmacokinetics of upadacitinib in healthy subjects and subjects with rheumatoid arthritis: analyses of phase I and II clinical trials. Clin Pharmacokinet 2018;57:977-88. [DOI:10.1007/s40262-017-0605-6] [PMID] []
82. Burmester GR, Kremer JM, Van den Bosch F, Kivitz A, Bessette L, Li Y, et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2018;391(10139):2503-12. [DOI:10.1016/S0140-6736(18)31115-2] [PMID]
83. Smolen J, Cohen S, Emery P, Rigby W, Tanaka Y, Zhang Y, et al. OP0035 Upadacitinib as monotherapy: a phase 3 randomised controlled double-blind study in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate. BMJ Publishing Group Ltd; 2018. [DOI:10.1136/annrheumdis-2018-eular.4237]
84. Strand V, Schiff M, Tundia N, Friedman A, Meerwein S, Pangan A, et al. Effects of upadacitinib on patient-reported outcomes: results from SELECT-BEYOND, a phase 3 randomized trial in patients with rheumatoid arthritis and inadequate responses to biologic disease-modifying antirheumatic drugs. Arthritis Res Ther 201921(1):263. [Google Scholar]
85. Kameda H, Takeuchi T, Yamaoka K, Oribe M, Kawano M, Zhou Y, et al. Efficacy and safety of upadacitinib in Japanese patients with rheumatoid arthritis (SELECT-SUNRISE): a placebo-controlled phase IIb/III study. Rheumatology 2020;59(11):3303-13. [DOI:10.1093/rheumatology/keaa084] [PMID] []
86. Panes J, Sandborn W, Loftus Jr E, Van Assche G, Ghosh S, Zhou Q, et al. P273 Efficacy and safety of upadacitinib maintenance treatment for moderate to severe Crohn's disease: Results from the CELEST study. J Crohns Colitis 2018;12(supplement_1):S238-S9. [DOI:10.1093/ecco-jcc/jjx180.400]
87. Farmer LJ, Ledeboer MW, Hoock T, Arnost MJ, Bethiel RS, Bennani YL, et al. Discovery of VX-509 (decernotinib): a potent and selective Janus kinase 3 inhibitor for the treatment of autoimmune diseases. J Med Chem 2015;58(18):7195-216. [DOI:10.1021/acs.jmedchem.5b00301] [PMID]
88. Mahajan S, Hogan JK, Shlyakhter D, Oh L, Salituro FG, Farmer L, et al. VX-509 (decernotinib) is a potent and selective janus kinase 3 inhibitor that attenuates inflammation in animal models of autoimmune disease. J Pharmacol Exp Ther 2015;353(2):405-14. [DOI:10.1124/jpet.114.221176] [PMID]
89. Genovese MC, Yang F, Østergaard M, Kinnman N. Efficacy of VX-509 (decernotinib) in combination with a disease-modifying antirheumatic drug in patients with rheumatoid arthritis: clinical and MRI findings. Ann Rheum Dis 2016;75(11):1979-83. [DOI:10.1136/annrheumdis-2015-208901] [PMID]
90. Zhu T, Howieson C, Wojtkowski T, Garg JP, Han D, Fisniku O, et al. The effect of verapamil, a P‐glycoprotein inhibitor, on the pharmacokinetics of peficitinib, an orally administered, once‐daily JAK inhibitor. Clin Pharmacol Drug Dev 2017;6(6):548-55. [DOI:10.1002/cpdd.344] [PMID]
91. Cao YJ, Sawamoto T, Valluri U, Cho K, Lewand M, Swan S, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of ASP015K (peficitinib), a new Janus kinase inhibitor, in healthy subjects. Clin Pharmacol Drug Dev 2016;5(6):435-49. [DOI:10.1002/cpdd.273] [PMID]
92. Ito M, Yamazaki S, Yamagami K, Kuno M, Morita Y, Okuma K, et al. A novel JAK inhibitor, peficitinib, demonstrates potent efficacy in a rat adjuvant-induced arthritis model. J Pharmacol Sci 2017;133(1):25-33. [DOI:10.1016/j.jphs.2016.12.001] [PMID]
93. Diller M, Hülser M-L, Hasseli R, Rehart S, Müller-Ladner U, Neumann E. AB0492 Jak-inhibition with peficitinib and filgotinib in fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis. BMJ Publishing Group Ltd; 2018. [DOI:10.1136/annrheumdis-2018-eular.2182]
94. D'Amico F, Fiorino G, Furfaro F, Allocca M, Danese S. Janus kinase inhibitors for the treatment of inflammatory bowel diseases: developments from phase I and phase II clinical trials. Expert Opin Investig Drugs 2018;27(7):595-9. [DOI:10.1080/13543784.2018.1492547] [PMID]
95. Sands BE, Sandborn WJ, Feagan BG, Lichtenstein GR, Zhang H, Strauss R, et al. Peficitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in moderate-to-severe ulcerative colitis: results from a randomised, phase 2 study. J Crohns Colitis 2018;12(10):1158-69. [DOI:10.1093/ecco-jcc/jjy085] [PMID]
96. Hosseini A, Gharibi T, Marofi F, Javadian M, Babaloo Z, Baradaran B. Janus kinase inhibitors: A therapeutic strategy for cancer and autoimmune diseases. J Cell Physiol 2020;235(9):5903-24. [DOI:10.1002/jcp.29593] [PMID]
97. Bissonnette R, Luchi M, Fidelus-Gort R, Jackson S, Zhang H, Flores R, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study of the safety and efficacy of INCB039110, an oral janus kinase 1 inhibitor, in patients with stable, chronic plaque psoriasis. J Dermatolog Treat 2016;27(4):332-8. [DOI:10.3109/09546634.2015.1115819] [PMID]
98. Mascarenhas J, I Mughal T, Verstovsek S. Biology and clinical management of myeloproliferative neoplasms and development of the JAK inhibitor ruxolitinib. Curr Med Chem 2012;19(26):4399-413. [DOI:10.2174/092986712803251511] [PMID] []
99. Craiglow BG, Tavares D, King BA. Topical ruxolitinib for the treatment of alopecia universalis. JAMA Dermatol 2016;152(4):490-1. [DOI:10.1001/jamadermatol.2015.4445] [PMID]
100. Rothstein B, Joshipura D, Saraiya A, Abdat R, Ashkar H, Turkowski Y, et al. Treatment of vitiligo with the topical Janus kinase inhibitor ruxolitinib. J Am Acad Dermatol 2017;76(6):1054-60. e1. [DOI:10.1016/j.jaad.2017.02.049] [PMID]
101. Alves de Medeiros AK, Speeckaert R, Desmet E, Van Gele M, De Schepper S, Lambert J. JAK3 as an emerging target for topical treatment of inflammatory skin diseases. PLoS One 2016;11(10):e0164080. [DOI:10.1371/journal.pone.0164080] [PMID] []
102. Ports W, Khan S, Lan S, Lamba M, Bolduc C, Bissonnette R, et al. A randomized phase 2a efficacy and safety trial of the topical Janus kinase inhibitor tofacitinib in the treatment of chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol 2013;169(1):137-45. [DOI:10.1111/bjd.12266] [PMID] []
103. Rafael A, Torres T. Topical therapy for psoriasis: a promising future. Focus on JAK and phosphodiesterase-4 inhibitors. Eur J Dermatol 2016;26:3-8. [DOI:10.1684/ejd.2015.2663] [PMID]
104. Fukuyama T, Ehling S, Cook E, Bäumer W. Topically administered Janus-kinase inhibitors tofacitinib and oclacitinib display impressive antipruritic and anti-inflammatory responses in a model of allergic dermatitis. J Pharmacol Exp Ther 2015;354(3):394-405. [DOI:10.1124/jpet.115.223784] [PMID]
105. Bissonnette R, Papp K, Poulin Y, Gooderham M, Raman M, Mallbris L, et al. Topical tofacitinib for atopic dermatitis: a phase IIa randomized trial. Br J Dermatol 2016;175(5):902-11. [DOI:10.1111/bjd.14871] [PMID]
106. Meephansan J, Thummakriengkrai J, Ponnikorn S, Yingmema W, Deenonpoe R, Suchonwanit P. Efficacy of topical tofacitinib in promoting hair growth in non-scarring alopecia: possible mechanism via VEGF induction. Arch Dermatol Res 2017;309:729-38. [DOI:10.1007/s00403-017-1777-5] [PMID]
107. Verstovsek S, Foltz L, Gupta V, Hasserjian R, Manshouri T, Mascarenhas J, et al. Safety and efficacy of zinpentraxin alfa as monotherapy or in combination with ruxolitinib in myelofibrosis: stage I of a phase II trial. Haematologica 2023;108(10):2730. [DOI:10.3324/haematol.2022.282411] [PMID] []
108. Elloso MM, Gomez-Angelats M, Fourie AM. Targeting the Th17 pathway in psoriasis. J Leukoc Biol 2012;92(6):1187-97. [DOI:10.1189/jlb.0212101] [PMID]
109. Hsu L, Armstrong AW. JAK inhibitors: treatment efficacy and safety profile in patients with psoriasis. J Immunol Res 2014;2014. [DOI:10.1155/2014/283617] [PMID] []
110. Mackay-Wiggan J, Jabbari A, Nguyen N, Cerise JE, Clark C, Ulerio G, et al. Oral ruxolitinib induces hair regrowth in patients with moderate-to-severe alopecia areata. JCI Insight 2016;1(15). [DOI:10.1172/jci.insight.89790] [PMID] []
111. Hornung T, Janzen V, Heidgen F-J, Wolf D, Bieber T, Wenzel J. Remission of recalcitrant dermatomyositis treated with ruxolitinib. N Engl J Med 2014;371(26):2537-8. [DOI:10.1056/NEJMc1412997] [PMID]
112. Wenzel J, van Holt N, Maier J, Vonnahme M, Bieber T, Wolf D. JAK1/2 inhibitor ruxolitinib controls a case of chilblain lupus erythematosus. J Invest Dermatol 2016;136(6):1281-3. [DOI:10.1016/j.jid.2016.02.015] [PMID]
113. Banerjee S, Biehl A, Gadina M, Hasni S, Schwartz DM. JAK-STAT signaling as a target for inflammatory and autoimmune diseases: current and future prospects. Drugs 2017;77:521-46. [DOI:10.1007/s40265-017-0701-9] [PMID] []
114. Putterman E, Castelo-Soccio L. Topical 2% tofacitinib for children with alopecia areata, alopecia totalis, and alopecia universalis. J Am Acad Dermatol 2018;78(6):1207-9. e1. [DOI:10.1016/j.jaad.2018.02.031] [PMID]
115. Dowty ME, Lin J, Ryder TF, Wang W, Walker GS, Vaz A, et al. The pharmacokinetics, metabolism, and clearance mechanisms of tofacitinib, a janus kinase inhibitor, in humans. Drug Metab Dispos 2014;42(4):759-73. [DOI:10.1124/dmd.113.054940] [PMID]
116. Fleischmann R, Kremer J, Cush J, Schulze-Koops H, Connell CA, Bradley JD, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012;367(6):495-507. [DOI:10.1056/NEJMoa1109071] [PMID]
117. Kawalec P, Mikrut A, Wiśniewska N, Pilc A. The effectiveness of tofacitinib, a novel Janus kinase inhibitor, in the treatment of rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. Clin Rheumatol 2013;32:1415-24. [DOI:10.1007/s10067-013-2329-9] [PMID] []
118. Zerbini CA, Lomonte ABV. Tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis. Expert Rev Clin Immunol 2012;8(4):319-31. [DOI:10.1586/eci.12.19] [PMID]
119. Curtis JR, Lee EB, Kaplan IV, Kwok K, Geier J, Benda B, et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor: analysis of malignancies across the rheumatoid arthritis clinical development programme. Ann Rheum Dis 2016;75(5):831-41. [DOI:10.1136/annrheumdis-2014-205847] [PMID] []
120. Wollenhaupt J, Silverfield J, Lee EB, Curtis JR, Wood SP, Soma K, et al. Safety and efficacy of tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, for the treatment of rheumatoid arthritis in open-label, longterm extension studies. J Rheumatol 2014;41(5):837-52. [DOI:10.3899/jrheum.130683] [PMID]
121. Cohen SB, Tanaka Y, Mariette X, Curtis JR, Lee EB, Nash P, et al. Long-term safety of tofacitinib for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated analysis of data from the global clinical trials. Ann Rheum Dis 2017;76(7):1253-62. [DOI:10.1136/annrheumdis-2016-210457] [PMID] []
122. Winthrop KL, Curtis JR, Lindsey S, Tanaka Y, Yamaoka K, Valdez H, et al. Herpes zoster and tofacitinib: clinical outcomes and the risk of concomitant therapy. Arthritis Rheumatol 2017;69(10):1960-1968. [DOI:10.1002/art.40189] [PMID] []
123. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, Wollenhaupt J, Zerbini C, Benda B, et al. Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet 2013;381(9865):451-60. [DOI:10.1016/S0140-6736(12)61424-X] [PMID]
124. Charles-Schoeman C, Burmester G, Nash P, Zerbini CA, Soma K, Kwok K, et al. Efficacy and safety of tofacitinib following inadequate response to conventional synthetic or biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2016;75(7):1293-301. [DOI:10.1136/annrheumdis-2014-207178] [PMID] []
125. Conaghan PG, Østergaard M, Bowes MA, Wu C, Fuerst T, van der Heijde D, et al. Comparing the effects of tofacitinib, methotrexate and the combination, on bone marrow oedema, synovitis and bone erosion in methotrexate-naive, early active rheumatoid arthritis: results of an exploratory randomised MRI study incorporating semiquantitative and quantitative techniques. Ann Rheum Dis 2016;75(6):1024-33. [DOI:10.1136/annrheumdis-2015-208267] [PMID] []
126. Ghoreschi K, Jesson MI, Li X, Lee JL, Ghosh S, Alsup JW, et al. Modulation of innate and adaptive immune responses by tofacitinib (CP-690,550). J Immunol 2011;186(7):4234-43. [DOI:10.4049/jimmunol.1003668] [PMID] []
127. Kubo S, Yamaoka K, Kondo M, Yamagata K, Zhao J, Iwata S, et al. The JAK inhibitor, tofacitinib, reduces the T cell stimulatory capacity of human monocyte-derived dendritic cells. Ann Rheum Dis 2014;73(12):2192-8. [DOI:10.1136/annrheumdis-2013-203756] [PMID]
128. Rosengren S, Corr M, Firestein GS, Boyle DL. The JAK inhibitor CP-690,550 (tofacitinib) inhibits TNF-induced chemokine expression in fibroblast-like synoviocytes: autocrine role of type I interferon. Ann Rheum Dis 2012;71(3):440-7. [DOI:10.1136/ard.2011.150284] [PMID]
129. Boyle D, Soma K, Hodge J, Kavanaugh A, Mandel D, Mease P, et al. The JAK inhibitor tofacitinib suppresses synovial JAK1-STAT signalling in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2015;74(6):1311-6. [DOI:10.1136/annrheumdis-2014-206028] [PMID] []
130. Hodge JA, Kawabata TT, Krishnaswami S, Clark JD, Telliez J-B, Dowty ME, et al. The mechanism of action of tofacitinib-an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2016;34(2):318-28. [Google Scholar]
131. Wang S-P, Iwata S, Nakayamada S, Sakata K, Yamaoka K, Tanaka Y. Tofacitinib, a JAK inhibitor, inhibits human B cell activation in vitro. Ann Rheum Dis 2014;73(12):2213-5. [DOI:10.1136/annrheumdis-2014-205615] [PMID]
132. Papp K, Menter M, Abe M, Elewski B, Feldman S, Gottlieb A, et al. Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, for the treatment of chronic plaque psoriasis: results from two randomized, placebo‐controlled, phase III trials. Br J Dermatol 2015;173(4):949-61. [DOI:10.1111/bjd.14018] [PMID]
133. Boy MG, Wang C, Wilkinson BE, Chow VF-S, Clucas AT, Krueger JG, et al. Double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study to evaluate the pharmacologic effect of CP-690,550 in patients with psoriasis. J Invest Dermatol 2009;129(9):2299. [DOI:10.1038/jid.2009.25] [PMID]
134. Krueger J, Clark JD, Suárez-Fariñas M, Fuentes-Duculan J, Cueto I, Wang CQ, et al. Tofacitinib attenuates pathologic immune pathways in patients with psoriasis: a randomized phase 2 study. J Allergy Clin Immunol 2016;137(4):1079-1090. [DOI:10.1016/j.jaci.2015.12.1318] [PMID]
135. Mamolo C, Harness J, Tan H, Menter A. Tofacitinib (CP‐690,550), an oral Janus kinase inhibitor, improves patient‐reported outcomes in a phase 2b, randomized, double‐blind, placebo‐controlled study in patients with moderate‐to‐severe psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2014;28(2):192-203. [DOI:10.1111/jdv.12081] [PMID]
136. Gratacos Masmitja J, Gonzalez Fernandez CM, Gomez Castro S, Rebollo Laserna FJ. Efficacy of tofacitinib in the treatment of psoriatic arthritis: a systematic review. Adv Ther 2021;38:868-84. [DOI:10.1007/s12325-020-01585-7] [PMID]
137. Gao W, McGarry T, Orr C, Veale D, Fearon U. SAT0031 Tofacitinib Regulates Synovial Inflammation in Psoriatic Arthritis, Inhibiting Stat Activation and Induction of Negative Feedback Inhibitors. BMJ Publishing Group Ltd; 2015. [DOI:10.1136/annrheumdis-2015-eular.1648]
138. Fragoulis GE, McInnes IB, Siebert S. JAK-inhibitors. New players in the field of immune-mediated diseases, beyond rheumatoid arthritis. Rheumatology 2019;58(Supplement_1):i43-i54. [DOI:10.1093/rheumatology/key276] [PMID] []
139. Gladman D, Rigby W, Azevedo VF, Behrens F, Blanco R, Kaszuba A, et al. Tofacitinib for psoriatic arthritis in patients with an inadequate response to TNF inhibitors. N Engl J Med 2017;377(16):1525-36. [DOI:10.1056/NEJMoa1615977] [PMID]
140. Mease PJ, Orbai A-M, FitzGerald O, Bedaiwi M, Fleishaker DL, Mundayat R, et al. Efficacy of tofacitinib on enthesitis in patients with active psoriatic arthritis: analysis of pooled data from two phase 3 studies. Arthritis Res Ther 2023;25(1):153. [DOI:10.1186/s13075-023-03108-5] [PMID] []
141. Liu LY, Craiglow BG, Dai F, King BA. Tofacitinib for the treatment of severe alopecia areata and variants: a study of 90 patients. J Am Acad Dermatol 2017;76(1):22-8. [DOI:10.1016/j.jaad.2016.09.007] [PMID]
142. Van Der Heijde D, Deodhar A, Wei JC, Drescher E, Fleishaker D, Hendrikx T, et al. Tofacitinib in patients with ankylosing spondylitis: a phase II, 16-week, randomised, placebo-controlled, dose-ranging study. Ann Rheum Dis 2017;76(8):1340-7. [DOI:10.1136/annrheumdis-2016-210322] [PMID] []
143. Cosgrove SB, Wren JA, Cleaver DM, Martin DD, Walsh KF, Harfst JA, et al. Efficacy and safety of oclacitinib for the control of pruritus and associated skin lesions in dogs with canine allergic dermatitis. Vet Dermatol 2013;24(5):479-e114. [DOI:10.1111/vde.12047] [PMID] []
144. Collard W, Hummel B, Fielder A, King V, Boucher J, Mullins M, et al. The pharmacokinetics of oclacitinib maleate, a Janus kinase inhibitor, in the dog. J Vet Pharmacol Ther 2014;37(3):279-85. [DOI:10.1111/jvp.12087] [PMID]
145. Marsella R, Ahrens K. A pilot study on the effect of oclacitinib on epicutaneous sensitization and transepidermal water loss in a colony of atopic beagle dogs. Vet Dermatol 2018;29(5):439-e146. [DOI:10.1111/vde.12660] [PMID]
146. Aymeric E, Bensignor E. A case of presumed autoimmune subepidermal blistering dermatosis treated with oclacitinib. Vet Dermatol 2017;28(5):512-e123. [DOI:10.1111/vde.12458] [PMID]

ارسال نظر درباره این مقاله : نام کاربری یا پست الکترونیک شما:
CAPTCHA

ارسال پیام به نویسنده مسئول


بازنشر اطلاعات
Creative Commons License این مقاله تحت شرایط Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License قابل بازنشر است.

کلیه حقوق این وب سایت متعلق به مجله مطالعات علوم پزشکی می باشد.

طراحی و برنامه نویسی : یکتاوب افزار شرق

© 2024 CC BY-NC 4.0 | Studies in Medical Sciences

Designed & Developed by : Yektaweb